日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

肺高血圧症は非常に稀な疾患である．6th World Symposium of Pulmonary Hypertensionで，1群の肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension; PAH）に1.5群として新たにカルシウム拮抗薬（calcium channel blocker: CCB）に長期反応を示すPAHが加えられた^1）．7th World Symposium of Pulmonary Hypertensionにおいても，特発性肺動脈性肺高血圧症（idiopathic pulmonary arterial hypertension; IPAH）の一つとして分類されている^2）．

IPAHは難治かつ進行性の予後不良疾患だが，近年では新規治療薬により予後の改善がみられている^3）．急性肺血管反応性試験（acute pulmonary vasoreactivity test; AVT）に良好な反応を示したPAH患者群において，CCBの長期投与が生存率を向上させたとの報告が散見され^4, 5），本邦の肺高血圧診療ガイドラインでも有効例への使用が推奨されているが^6），小児に対する使用報告は少ない．

今回，小児IPAHに対し，CCBであるアムロジピンを含む多剤併用療法が著効した症例を経験したので報告する．

4歳男児，身長92 cm（−2SD），体重16 kg（＋1SD）．入院3カ月前から徐々に起床時の顔面浮腫が増強，易疲労感を訴えるようになり近医を受診した．胸部単純X線で心拡大を認め，心臓超音波検査で右心系の著明な拡大と重度の三尖弁逆流を認め，肺高血圧症の疑いとして当科に紹介入院となった．入院時，心音は整，2音の亢進，Levine3/6度の逆流性収縮期雑音を聴取し，下腿に圧痕性浮腫を認めた．体血圧106/59 mmHgに対し心臓超音波検査で三尖弁逆流圧較差（tricuspid regurgitation pressure gradient; TRPG）100 mmHgと重度の肺高血圧を認めた（Fig. 1）．精査を進め，肺高血圧の原因となるような膠原病，感染症，先天性心疾患などの基礎疾患は認められず，家族歴がなく，遺伝子検査が未実施のため，臨床的にIPAHと診断した．心臓カテーテル検査によるAVTが必要と考えられたが，カテーテル検査時の鎮静による循環動態の悪化が懸念されたため，まず酸素吸入・肺血管拡張薬による治療を先行し，心臓カテーテル検査を行う方針とした．

Fig. 1 Examinations on admission

(a) Chest X-ray shows cardiomegaly, (b) Cardiac echo shows the dilated right ventricle and the compressed left ventricle.

肺血管拡張薬の選択に関して，小児保険適用のない薬剤を使用するにあたり，院内倫理委員会の審査を経て（承認番号：1721），シルデナフィル，マシテンタンを導入し，それぞれ2 mg/kg, 0.2 mg/kgまで漸増した．マシテンタンの投与量は，過去の報告^7）を参考に決定した．治療開始後TRPGの軽減を徐々に認め，1カ月後に52 mmHgまで低下し初回の心臓カテーテル検査を施行した．その時の検査結果をTable 1に示す．検査は鎮静・非挿管下で行い，造影検査は行っていない．室内気における検査では，平均肺動脈圧50 mmHg，肺血管抵抗係数値（Rp）11.0 wood U·m²と高値を示した．100％酸素と20 ppm一酸化窒素（nitric oxide; NO）5分間吸入によるAVTでは，NO投与により収縮期肺動脈圧が40 mmHg以下に低下し，平均肺動脈圧が10 mmHg以上低下し陽性であった^4）．肺動脈圧，Rpが高値であることからさらなる治療強化が必要と考えられたが，CCBの投与は国内での小児肺動脈性肺高血圧症への投与報告が乏しいため，3剤目の肺血管拡張剤としてセレキシパグを追加する方針とした．セレキシパグは選択的プロスタサイクリン受容体作動薬であり，2024年12月27日に2歳以上の小児肺動脈性肺高血圧症に対する用量の追加が承認されたが，本症例に対する使用開始時はまだ未承認であったため，院内倫理委員会の審査を経て（承認番号：1721），保護者に対し説明を行い書面による同意を得たうえで投与を開始した．開始投与量は，成人が0.4 mg/日であること，また過去の報告を参考に^8），0.006 mg/kg/日，分2で開始した．しかし，投与開始2日目から胸痛を訴えるようになった．胸痛はプレイルームで遊んでいる時や夜間就寝時に起こり，胸痛出現時は心拍上昇や顔面蒼白を認めたが，持続時間は数分以内であった．原因検索のため，繰り返し心臓超音波検査，心電図検査，血液検査を行ったが，肺動脈拡大による冠動脈の圧排やST-T変化，心筋逸脱酵素の上昇などは認めず，原因は特定できなかった．セレキシパグの投与量を減量しても胸痛は改善せず，投与開始10日目にセレキシパグを中止した．原病増悪により胸痛が出現した可能性も否定できず，ドブタミン持続点滴による心不全治療を行いつつ，AVT陽性であったためCCB投与を行う方針とした．

CCBはアムロジピンを選択し，添付文書の投与量を参考に，0.05 mg/kg/日で開始，0.2 mg/kg/日を目標に5日毎に増量した．アムロジピン開始前の心臓超音波検査でのTRPGは76 mmHgであったが，治療開始2週間後には52 mmHgまで軽快を認め，胸痛も訴えなくなった．しかし，TRPGはまだ高値であることから，0.2 mg/kg/日までアムロジピンを増量後，再度セレキシパグを導入した．0.003 mg/kg/日，分2と当初の半量で再度導入を行い，副作用を認めないことを確認しながら1週ごとに増量，0.03 mg/kg/日まで増量し，この間ドブタミン点滴を終了したが，心不全増悪を認めず心臓超音波検査でもTRPGは40 mmHgまで改善を認めた．この間の治療経過をFig. 2に示す．入院から5カ月後に退院，退院時の投薬はシルデナフィル2 mg/kg/日，マシテンタン0.2 mg/kg/日，セレキシパグ0.03 mg/kg/日，アムロジピン0.2 mg/kg/日であり，在宅酸素も導入した．

Fig. 2 Treatment course during hospitalization

治療開始8カ月後に心臓カテーテル検査を再検した．その時の検査結果をTable 2に示す．大気下で検査を行い肺動脈圧・Rpの著明な改善を認めた．現在治療開始から1年が経過するが，肺血管拡張剤3剤とCCBの内服を継続し，在宅酸素の中止を検討中である．

今回カルシウム拮抗薬を含む多剤併用療法により，肺動脈圧・肺血管抵抗値の劇的な改善を認めた特発性肺動脈性肺高血圧症の男児例を経験した．

小児PAHへのCCB投与報告は，Primary pulmonary hypertension（PPH）を有する8歳女児にベラパミルを投与し，治療開始7カ月後のカテーテル検査で肺動脈圧が正常化したことを確認したものがある^9）．その後，1999年の報告で，CCBが有効であったPPH小児14例では生存率が良好であること^10），小児肺高血圧の多国籍・多施設共同研究であるTOPP registry（The Tracking Outcomes and Practice in Pediatric Pulmonary Hypertension registry）の解析において，AVT陽性の小児IPAHではCCB単剤治療が有効であったことが報告されている^11）．海外の小児PAH治療ガイドラインにもCCBは掲載されており，AVT陽性例では小児PAHに対する標準治療薬の一つとされているが^12），本邦における報告は少ない^13, 14）．AVT陽性例は肺動脈の血管攣縮が肺高血圧発症に寄与していると考えられ，血管平滑筋を弛緩させるCCB投与が有効と考えられている^15）．7th World Symposium of Pulmonary Hypertensionにおいても，CCBに対するLong-term responderが記載され^2），AVT陽性例に対するmonotherapyも報告されている^5）．しかし，CCBに対するLong-term responderは限られており，徐々に反応性も悪くなるためほかの肺血管拡張剤を追加することが勧められている^16）．

上記を踏まえ，今回シルデナフィル，マシテンタン導入後，3剤目としてセレキシパグを開始したが，その後胸痛を認めた．同剤の副作用に頻度は稀であるが狭心症や心不全が記載されている．胸痛出現時期にTRPG増悪やbrain natriuretic peptide（BNP）再上昇を認めており，原病の悪化も完全には否定できないが，薬剤の副作用であった可能性も考えられる．原病の悪化であれば持続静注プロスタグランジンI2製剤の持続静注投与も検討されたが，4歳とまだ若年であり管理が非常に困難であることが予想されたため同剤は使用しなかった．胸痛の原因検索に繰り返し心臓超音波検査，心電図検査，血液検査を行ったが，心筋虚血を疑う所見は認めず，原因は特定できなかった．セレキシパグ投与を中止，カテコラミン投与を行い，アムロジピン導入後に胸痛は認めなくなった．

またAVTでNOに対し強い改善効果を示したことから血管攣縮が関与している可能性が考えられ^14, 15），CCBを投与する方針とした．小児IPAHに対するCCBはニフェジピンが選択されたとの報告が多い^17–19）．本邦では実際にCCBを投与・管理している症例はほとんど経験されないが^20），アムロジピンが肺動脈性肺高血圧症に有効であった報告があること^21），本邦では高血圧症に対してではあるが6歳以上の小児に保険適応があることから，本症例では同剤を選択した．投与量に関して，2022ESC/ERSガイドラインでは，成人で15～30 mgとなっており，日本での成人に対する最大使用量10 mgと比較して多く設定されている^22）．小児に対する投与量が明確になっていないこと，CCBの陰性変力作用があることから，少量から開始した．

セレキシパグ中止，カテコラミン投与開始，アムロジピン導入後，胸痛は認めなくなり，Fig. 2に示すようにBNPの改善を認め，TRPGもやや軽快を認めたが高値が続いたため，肺高血圧の改善は不十分と考えられた．また，CCBの長期的な効果への懸念もあったため^16），再度慎重にセレキシパグを開始し，さらなる肺高血圧の改善を認めた．肺高血圧治療には，一酸化窒素伝達経路，エンドセリン伝達経路，プロスタサイクリン伝達経路の3つがある．プロスタサイクリン伝達経路の治療薬であるエポプロステノールはWHO機能分類3度以上などの高リスク患者にクラスIとして推奨されているが，持続静注が必要なことから小児患者では管理が困難な場合が多い．セレキシパグは，経口の選択的プロスタサイクリン受容体作動薬であり，小児でもその有効性が報告されている^23）．本邦では2024年12月27日に2歳以上の小児肺動脈性肺高血圧症に対する用量の承認が得られた．9 kg以上25 kg未満の2歳以上の小児に対しての投与量は，0.1 mg/回×2回/日から開始し，忍容性に応じて1週間以上の間隔をおいて増量し，最大1.6 mg/回×2回/日までの増量を行い最大耐用量での治療を継続することが記載されている．本症例に対する使用開始時はまだ未承認であったため，投与量は過去の報告を参照に^8），0.003 mg/kg/日から開始し0.03 mg/kg/日まで増量した．患児の体重は16 kgであり，投与量は0.48 mg/日と添付文書に記載されている投与量と比べると少ないが，2回目の心臓カテーテル検査で十分な肺動脈圧とRpの改善を認めた．

最後に本症例の治療方針とLimitationに関して考察する．小児肺高血圧症患者に対する治療アルゴリズムは，AVTを先行し陽性ならCCB投与を行った後に肺血管拡張剤の追加を行うよう記載されている^16）．本症例では初診時に重度の肺高血圧を認めたこと，CCBに対する著効例が本邦では多くないことから，初期治療として肺高血圧治療薬3剤による多剤併用療法を行った．その後，胸痛のためセレキシパグに替えてアムロジピンを導入し，アムロジピン増量後にセレキシパグ再導入を行った．これらの治療の結果，肺高血圧は著明に改善したが，アムロジピンとセレキシパグのいずれの薬剤がより効果が大きかったかは不明である．アムロジピン導入後，セレキシパグ再導入前の時点でTRPGは緩徐に改善傾向だったため，アムロジピン追加のみでも一定の効果は得られていた可能性はある．セレキシパグ再導入前に，心臓カテーテル検査を再検するなどより詳細にアムロジピンの効果判定を行っていれば，より正確な病態評価を実施できた可能性がある．ただ，AVT陽性であってもCCB不応例が存在すること，AVTの方法や陽性基準が必ずしも統一されていないこと^24），小児でのCCB有効例の報告が限られていることなど，小児PAH症例に対するCCB導入にあたっての課題は多い．本症例では今後も定期的に心臓超音波検査，心臓カテーテル検査を繰り返し，各種内服投与量を調整する予定である．

CCB導入後，経口プロスタサイクリン受容体作動薬の再導入に成功し，多剤併用療法を行うことで著明な改善を認めた小児IPAHを経験した．本邦では小児IPAH症例においてCCBが投与される機会は多くないが，本症例のようにAVT陽性を示すような症例に対し有用な治療薬になりうると考えられる．