日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

小児領域におけるV-A体外式膜型人工肺（veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation: V-A ECMO）では，一般的に活性化凝固時間（activated clotting time: ACT）を指標とし180から200秒に保つようヘパリン投与量を決定している^1）．しかし臨床的にはACTを基にしたヘパリンコントロールは困難であり，過量投与から脳出血などの致命的な出血性合併症を起こしうる^2, 3）．V-A ECMOに起因した死亡の主な原因は出血性合併症および回路血栓症と報告されており^4, 5），良好なヘパリンコントロールを得ることがECMO管理において重要である．ECMO管理中の出血性合併症と回路内血栓を制御するため，血液粘弾性検査が有用であると報告があり^6），代表的な機器の最新機種としてThrombelastograph6s（TEG® 6s: Haemonetics Corp., Boston, USA）がある．TEG® 6sを使用して小児ECMOのヘパリンコントロールをした報告は知られていない．そこで今回，TEG® 6sを使用して計10日間の小児V-A ECMO中のヘパリンコントロールを行った経過を報告する．

症例は生後6か月の女児で，体重は6.6 kgであった．大動脈弁上狭窄症，冠動脈狭窄と診断され，定期外来受診時に心不全増悪を認めたため集中治療室へ入室した．第2病日，心不全コントロールが悪化しV-A ECMOを導入した（Table 1）．

ECMO管理中の凝固管理はACT測定装置ヘモクロンシグニチャートエリート（International Technidyne Corporation, Piscataway, US）を用いてACT測定を1日4回，TEG® 6sを用いた血液粘弾性検査と血液凝固検査（フィブリノゲン，血小板，APTT, PT-INR）を毎日定時に行った（Table 2）．なお，今回のECMO管理中の凝固管理ではACTの値でヘパリン投与量の変更を行っていない．血液粘弾性検査は，ヘパリン残存性を評価しうるCK R–CKH R（施設基準：5～15分），血小板の血餅強度を示すCRT MA（基準値：52～70 mm）とフィブリノゲンの血餅強度を示すCFF MA（基準値：15～32 mm）を測定した（Fig. 1）．なお，我々がこれまで蓄積したTEG® 6sの経験から純然たるヘパリンの効果を評価するためCK R–CKH R値が5～15分の間で管理することとしている．

Fig. 1 ヘパリン投与量とACT, TEG® 6sの測定値の推移

血液粘弾性検査は，ヘパリン残存性を評価しうるCK R–CKH R（基準値：なし），フィブリノゲンの血餅強度を示すCRT MA（基準値：52～70 mm）と血小板の血餅強度を示すCFF MA（基準値：15～32 mm）を測定した．第2病日と第9病日では，ACTとCK R–CKH-Rが示すヘパリンの量に乖離があり，CK-R–CKH-Rの値を元にヘパリンを減量した．ACT, activated clotting time; CFF, TEG functional fibrinogen; CHDF, 持続緩徐式血液濾過透；CK, カオリンTEG; CKH, ヘパリナーゼ含有カオリンTEG; CPB, cardiopulmonary bypass; CRT, rapid TEG; MA, maximum amplitude; R, reaction time; V-A ECMO, veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation.

ECMO導入時からヘパリン15 U/kg/hrの持続投与を開始した．第2病日，ACTは139秒であったのに対しCK R–CKH R値がflat line（Fig. 2, 3）と呼ばれる測定上限を超えた測定不能状態となった．CRT MAは58.9 mm，CFF MAは9.2 mmとフィブリノゲンの血餅強度がやや低値であった．ヘパリン投与量が非常に多いと判断しヘパリン投与量を10 U/kg/hrへ減量し新鮮凍結血漿（Fresh Frozen Plasma: FFP）を投与した．第4病日，ACTが153秒であったのに対し，CK R–CKH R値が4.7分と低値となった．CRT MAは54.7 mm，CFF MAは18.4 mmと基準値内であった．回路内血栓形成を懸念してヘパリン投与量を18 U/kg/hrへ増量した．

Fig. 2 第2病日に測定したTEG® 6sの結果

ACTは139秒に対しCK R–CKH R値がflat lineと呼ばれる測定上限を超えた測定不能状態となった．また，CRT MAからフィブリノゲンの血餅強度がやや低値であった．ヘパリン投与量が非常に多いと判断しヘパリン投与量を10 U/kg/hrへ減量し新鮮凍結血漿を投与した．ACT, activated clotting time; Angle, α Angle; A10，クロット粘稠度の10分値；CFF, TEG functional fibrinogen; CK, カオリンTEG; CKH, ヘパリナーゼ含有カオリンTEG; CRT, rapid TEG; K, coagulation time; LY30, percentage of lysis 30 minutes after MA was finalized; MA, maximum amplitude; R, reaction time.

Fig. 3 ヘパリンの効果を評価するTEG® 6sの代表的な三波形

A: ヘパリンの作用を有さない波形，B: ヘパリンの適度な効果を示す波形，C: ヘパリンの過剰な効果（flat line）．CK, カオリンTEG; CKH, ヘパリナーゼ含有カオリン．

第5病日，手術室で大動脈弁上狭窄解除術と冠動脈拡大術を行うため人工心肺（Cardiopulmonary bypass: CPB）へ変更して手術を行った．CPB離脱と同時に新たに用意したV-A ECMO回路へ変更し，V-A ECMO補助下で集中治療室へと帰室した．帰室後は除水目的に持続緩徐式血液濾過透析を導入した．第6病日，ACTが131秒であったのに対しCK R–CKH R値10.8分であった．CRT MAは48.2 mm, CFF MAは12.7 mmとフィブリノゲンと血小板の血餅強度がやや低値であった．手術部位からの外科的出血を認めたため出血を懸念してヘパリン投与量を15 U/kg/hrへ減量しFFPと濃厚血小板（Platelet Concentrate: PC）を投与した．第8病日，ACTが174秒であったのに対しCK R–CKH R値が14.4分と上昇した．CRT MAは55.4 mm, CFF MAは10.2 mmとフィブリノゲンの血餅強度がやや低下していた．ヘパリンの残存量が高いと判断しヘパリン投与量を12 U/kg/hrへ減量しFFPを投与した．第9病日，ACTが149秒と前日より低下したのに対しCK R–CKH R値が43.1分と大幅なヘパリン残存性を示した．CRT MAは61.2 mm, CFF MAは19.6 mmとフィブリノゲンと血小板の血餅強度は基準値内であった．ヘパリンの残存量が高いと判断しヘパリン投与量を7 U/kg/hrへ減量した．第11病日，ECMOを離脱してヘパリン投与を終了した．

血液粘弾性検査を用いてヘパリン量と凝固因子及び血小板の血餅強度を評価することによって，出血性合併症と回路内血栓を生じることなく，4日間と6日間（計10日間）にわたってV-A ECMOを管理することができた．

本症例では，小児ECMO管理中に測定されたACTとTEG® 6sでの血液粘弾性検査から求められるヘパリン投与量が異なった．ACTが様々な因子によって影響を受けるのに対し，TEG® 6sはヘパリナーゼの有無による内因性の血餅強度を測定比較できるためヘパリンの効果を直接評価することができるからだと推測される．ゆえに，ACTよりTEG® 6sを用いた血液粘弾性検査の方が小児ECMO管理中のヘパリンコントロールの面で有用と考えられた．小児ECMOにおけるヘパリンモニターとしてTEG® 6sを使用した報告はほかにない．

小児V-A ECMOの出血性合併症と回路内血栓を防ぐ管理に関する対策が検討されてきたが^7），現在もその管理は非常に困難である^8）．小児ECMOの出血合併症を検討した報告では，出血合併症率は49％，うち心臓手術を行った患児の出血合併症率は57％であったと報告され出血合併症率は依然として高い^9）．当センターではACTやAPTTの結果からヘパリン投与量，フィブリノゲン数とINRからFFP投与量を，血小板数からPC投与量を決定し管理していたが，脳出血などの出血性合併症や回路内血栓による頻回なECMOシステムの交換などで救命できない症例を経験してきた．ACTを指標とした凝固管理では，180～220秒で管理するようヘパリン投与量を調整した場合，その多くの症例でヘパリン投与量の増量を余儀なくされ，出血性合併症で救命できないという問題点が指摘されている^3）．実際に血栓が形成されるかどうかにおいては，cell based model^10）に基づいて考えることが多い．APTT, ACT，フィブリノゲンのモニタリングというConventionalな検査方法はin vitroでの測定系に伴う検査結果であり，測定器の種類による誤差や^11）生体における血栓形成機能を反映していないため凝固機能の反映には限界があると指摘されている^12）．また，新生児期の生理的な凝固因子低下，APTTやPTなどの凝固時間の延長が認められることは広く知られているが，これらがECMO管理と相まってより凝固管理を複雑化するという問題点がある^13）．さらに小児ECMOは回路の充填液量が循環血液量を上回るため希釈型凝固障害を発症することが想定され，ATIIIの定期的な測定が重要との報告もあり^14），ACTのみを指標とした凝固能の推定は困難である^15）．

本症例では，第2病日にACTが139秒であるのに対し，TEG® 6sによる血液粘弾性検査で過剰なヘパリン残存量を示唆するflat lineを形成した．従来のACTを指標にヘパリンコントロールを行っていた場合，出血性合併症を引き起こしていた可能性も考えられる．TEG® 6sのCK R–CKH Rは「ヘパリンの効果」を直接示すと考えられ，その原理は従来のカオリン試薬で血液全体の凝固機能（CK R）を評価し，同時にヘパリナーゼ含有カオリン試薬でヘパリンの影響を除外（CKH R）し比較することでヘパリンの効果を測定できるためである（Table 3）．成人領域ではTEG® 6sを用いた血液粘弾性検査が有用であった報告が存在し，APTTをコントロールの1.5～2倍程度に延長させていても46％で血液粘弾性検査のflat lineを認めたという報告がある^3）．この報告と本症例から類推すると，ACT測定と血液凝固検査はECMO管理中の凝固管理に不適切な可能性があり，血液粘弾性検査が有用である可能性があると考えられる．当センターでは，CK R値が16～24分^6）の間でかつ，我々がこれまで蓄積した2021年から2022年の計9例の経験から純然たるヘパリンの効果を評価するためCK R–CKH R値が5～15分の間で管理することとしている．CK R–CKH R値を基にしたヘパリン量の決定する管理によって出血性合併症や回路内血栓を生じることなくヘパリンコントロールできる可能性があると考えた．

また，TEG® 6sは従来の血液粘弾性検査装置と比較してピペッティング作業が不要となったことで，全体の測定時間が短縮され約10分で凝固機能を把握することが可能となり，より迅速かつ精密に測定が行える^15, 16）．そして，1つのカートリッジで4つの検査を同時に行えることから，ヘパリン・フィブリノゲン・血小板の機能を同時に評価するわかることで出血と血液凝固のバランスをとりやすいといえる^{2, 15, 17）}．これらの有効性を有するTEG® 6sは，A10（測定10分時予測値）に加え今後，新たにA5（測定5分時予測値）といった予測機能が追加される予定である．この機能が追加されることで，わずか5分で凝固機能の全体像を把握することが可能となる．A5の実装は，急性期の迅速かつ適切な凝固機能の把握に寄与できると想像される．A5の実装に対し我々は小児領域の観点からTEG® 6sのさらなる有効性の向上を期待し，同時に検証するといった展望がある．

血液粘弾性検査の課題として，成人を対象とした血液粘弾性検査と死亡率改善の関係は明らかでない^18）．また，CPBを用いた心臓血管手術を行う患者に対し，術前，術中，術後のそれぞれ1回ずつしか算定できないという課題もある．本症例では血液粘弾性検査を毎日実施したため，算定外の6回は当センターの経済的負担が生じたという問題があった．

TEG® 6sを用いた血液粘弾性検査で，小児ECMO下の良好なヘパリンコントロールを得ることが可能であった．TEG® 6sは小児ECMO下でACTに変わるヘパリンモニターとして利用できる可能性があり，今後さらなるデータの集積と研究を行う必要がある．