動脈管依存性先天性心疾患にとって動脈管開存は生存に必須であるが，経過中に動脈管が狭小化する症例が存在する．今回我々は，PGE1製剤投与中に狭小化した動脈管がミルリノン投与後に再開大した左心低形成症候群（HLHS）と重症肺動脈弁狭窄（cPS）の症例を経験した．HLHS症例は両側肺動脈絞扼術を施行され，Norwood術待機中に動脈管が狭小化した．lipo-PGE1からCD-PGE1に変更，投与量を増量されたが動脈管は開大せず，ミルリノンを開始後0.2 µg/kg/minまで増量された．cPS症例は，経皮的バルーン肺動脈弁形成術（PTPV）待機中に動脈管が狭小化した．lipo-PGE1からCD-PGE1に変更，投与量を増量されたが動脈管は開大せず，ミルリノンを開始後0.4 µg/kg/minまで増量された．いずれもミルリノン開始後，速やかに動脈管は再開大した．動脈管依存性先天性心疾患では動脈管狭小化時に速やかな治療が必要であるが，我々が経験した2症例においてはミルリノン投与が著効した．その作用機序について考察を加え報告する．
Key words: ductus arteriosus; congenital heart disease; phosphodiesterase 3 inhibitor; prostaglandin E1; milrinone
© 2023 特定非営利活動法人日本小児循環器学会
動脈管依存性先天性心疾患は，出生後の循環維持に動脈管開存が必須である．その目的でプロスタグランジン（PG）E1製剤が使用されているが，動脈管径の調整に難渋する症例が存在する．今回我々は，PGE1製剤投与下に動脈管が狭小化したが，ミルリノン投与後より動脈管が開大した左心低形成症候群（hypoplastic left heart syndrome: HLHS）と重症肺動脈弁狭窄（critical pulmonary stenosis: cPS）の2症例を経験した．動脈管を維持する薬剤としてミルリノンが有効であれば，緊急的な侵襲的処置の回避と循環動態の安定化によって予後改善につながることが期待される．ここに各々の症例経過を提示し動脈管開大に関わる作用機序を考察する．
日齢18 男児
胎児心エコー検査でHLHSが疑われ，在胎39週2日に帝王切開術で出生．出生時Apgar scoreは1分値6点，5分値9点，出生時体重3,286 g（＋0.44 SD）であった．出生後にHLHSと確定診断され，動脈管開存維持のためlipo-PGE1を5 ng/kg/minで開始された．日齢1に両側肺動脈絞扼術を施行された後，同用量のlipo-PGE1を継続された．動脈管径は5.5～7.0 mmを推移し狭小化することなく経過したが，日齢18に動脈管径は急激に狭小化した．
特記すべき事項なし
体重3,085 g，体温37.4°C，心拍数163回/分，呼吸数45回/分，血圧60/32 mmHg, SpO2 88％（室内気）．著明な口唇チアノーゼなし，呼吸促迫や陥没呼吸なし．大泉門は平坦．心音はリズム整，II音の亢進あり，第3肋間左縁にLevine 1/6の収縮期駆出性雑音を聴取．呼吸音清．腹部は平坦・軟，肝を右肋骨弓下に1 cm触知．高口蓋を認めるが，その他特異的な顔貌なし．
フロセミド2 mg/kg/day，スピロノラクトン1 mg/kg/day，乳酸カルシウム0.17g/kg/day
動脈管径は日齢17で6.4 mmであった．経過中の胸部X線，モニター心電図，SpO2値，血液ガスデータともに著変なく，本人の症状に特記すべき所見はなかった．定期心エコーにおいて日齢18で動脈管が突然3.0 mmまで狭小化し，カラーエコー像で動脈管通過血流にモザイクパターンを呈した．lipo-PGE1からCD-PGE1に変更，さらに50 ng/kg/minまで増量されたが日齢19においても動脈管径に変化がなく，動脈管の再開大を目的にミルリノンを0.1 µg/kg/minから開始された．投与開始12時間後，血圧低下などの副作用が出現せず，ミルリノンを0.2 µg/kg/minに増量された．動脈管は徐々に開大し，日齢21で5.8 mmとなった．末梢血管拡張作用のある薬剤による術中，術後の循環動態への影響が懸念されたため，標準的な治療として確立されているCD-PGE1を継続しつつミルリノンは減量する方針となった．ミルリノンは日齢31に0.1 µg/kg/minに減量，日齢38で終了されるも動脈管は再狭小化せず（Fig. 2），日齢60でNorwood術と右室–肺動脈導管造設術を施行された．
BP, blood pressure; PDE, phosphodiesterase.
Ductus arteriosus (black arrow) was re-dilated.
日齢3 男児
胎児エコーで異常を指摘され当院を受診し，肺動脈弁狭窄の疑いとして外来経過観察された．在胎40週1日，正常自然分娩により出生し，Apgar scoreは1分値8点，5分値9点，出生時体重2,952 g（−0.83 SD），身長48.5 cm（−0.55 SD）であった．出生後NICUへ入室し，精査の結果，重症肺動脈弁狭窄と診断された．心房間交通は右左シャントでSpO2は90％前後と低迷しており，肺血流確保のため動脈管の維持が必要と考えられ，lipo-PGE1製剤持続静注を3 ng/kg/minで開始された．SpO2は80～90％を維持したが，心エコーでは日齢0で3.7 mmであった動脈管径が日齢2に1.7 mmと狭小化した．SpO2低下も認めたために日齢2よりCD-PGE1製剤を30 ng/kg/minから開始され，日齢3に40 ng/kg/minに変更された．しかしその後も動脈管径の開大は得られず日齢4に動脈管径は1.2 mmまで狭小化した．
特記すべき事項なし
体重2,822 g，体温37.3°C，心拍数136回/分，呼吸数45回/分，血圧73/46 mmHg, SpO2 93％（室内気）．口唇チアノーゼ軽度あり，呼吸促迫や陥没呼吸なし．大泉門は平坦．心音はリズム整，第2肋間左縁にLevine 2/6の収縮期駆出性雑音を聴取．呼吸音清．腹部は平坦・軟，肝を右肋骨弓下に0.5 cm触知．口唇蓋裂あり．その他の特異的な顔貌なし．
なし
日齢4にCD-PGE1 50 ng/kg/minに増量されるも動脈管は開大せず，同日からミルリノン持続静注を0.2 µg/kg/minから開始された．その後，ミルリノンを0.4 µg/kg/minまで増量されたところ，徐々に動脈管径が開大した．ミルリノン投与開始および増量に伴う循環動態の悪化などの副作用はなかった．日齢14に動脈管は3.1 mmまで開大し，SpO2上昇を伴う肺血流の増加が得られたが，同日啼泣をきっかけに全身皮膚色蒼白，心拍数40回/分程度の徐脈とSpO2 40％台の酸素化低下を来し，循環不全として挿管管理となった．肺出血が認められた点も含め，啼泣に伴う肺血管抵抗の低下により動脈管を介した左右シャントが増加による高肺血流が原因と考えられたため，CD-PGE1を20 ng/kg/min，ミルリノンを0.2 µg/kg/minまで減量された．その後，鎮静下に循環動態は安定し，動脈管径の再狭小化を認めたためCD-PGE1を40 ng/kg/min，ミルリノンを0.4 µg/kg/minまで再増量され，日齢19に経カテーテル的肺動脈弁バルーン拡張術（PTPV）を実施された（Fig. 3）. PTPV後，肺動脈右心室間の圧較差の減少と心房間交通における左右シャントが出現し，右室–肺動脈の順行性血流が確保されたと判断され，CD-PGE1製剤とミルリノンを漸減終了された．動脈管は日齢20に閉鎖した．
BP, blood pressure; PDE, phosphodiesterase; PTPV, percutaneous transluminal pulmonary valvuloplasty.
今回我々は，動脈管依存性先天性心疾患2症例において狭小化した動脈管径がミルリノン投与により有意に開大した経過を経験した．
通常，動脈管は出生早期に収縮が始まり，生後数時間から数日の経過をもって完全閉鎖する．この動脈管が機能的閉鎖に向かう要因は，血中酸素分圧の上昇による血管収縮作用の増強と母体由来のPGE2の消失による血管拡張作用の低下とされている．胎内でのPGE2による動脈管の開大作用はPGE2と主要なプロスタグランジン受容体である7回膜貫通型のEP4受容体が結合し，三量体Gタンパクのαサブユニットがリン酸化され，アデニル酸シクラーゼ2型と6型（AC2, AC6）を活性化することから始まる．AC2, AC6の活性化によりcAMPの産生が亢進し，さらに活性化した蛋白キナーゼA（PKA）がミオシン軽鎖リン酸化酵素活性を抑制した結果，血管平滑筋が弛緩し動脈管が開大する．出生後は母体由来のPGE2が消失し，EP4受容体を介したcAMPの産生が低下し動脈管の開大作用が失われる1）．
動脈管依存性先天性心疾患に対するPGE1製剤投与はPGE2が作用した場合と同様の動脈管開大作用をねらったものであるが，本報告症例のようにPGE1製剤投与中に動脈管が狭小化する症例が存在する．PGE1製剤は持続投与によりその動脈管開大作用が減弱すると推測される．これを裏付ける報告としてCHO細胞を使用したin vitroの基礎実験論文がある．その結果によると，EP4受容体アゴニストを投与した後にEP4受容体の感受性低下が起こり2）
，PGE1製剤投与中の動脈管狭小化の原因は，動脈管組織におけるEP4受容体のPGE1製剤に対する感受性低下にあると述べられている．しかしながら，生後も動脈管を維持させるためにEP4受容体が必要だと考えられていたにもかかわらず，EP4受容体をノックアウトしたマウスでは動脈管開存症を発症すると報告された3）．この一見相反する結果をもとに，南沢らは研究を重ね，ラット動脈管においてPGE2は動脈管開大作用のみならず，PKAを介したヒアルロン酸の増生，Epacを介した線維化，ホスホリパーゼCγを介したエラスチンの減少によって動脈管組織の変性作用と器質的閉鎖促進作用を持つことを明らかにし（Fig. 4）4–6）
，これらの研究結果によりPGE2により動脈管の生理的な開存や閉鎖が一元的に管理されると推測された．
Referred to citation 1) and 8) modified partially. AC, adenylyl cyclase; AMP, adenosine monophosphate; ATP, adenosine triphosphate; cAMP, cyclic adenosine monophosphate; cGMP, cyclic guanosine monophosphate; Epac, exchange protein directly activated by cAMP; EP4 receptor, E-type prostanoid receptor 4; ER/SR, sarco/endoplasmic reticulum; ET-1, endothelin-1; ETA, endothelin receptor type A; FBLN1, Fibulin-1; NA, Noradrenaline; NFκB, nuclear factor-kappa B; NO, nitric oxide; PDE, phosphodiesterase; Rap, GTPase-activating protein; SOC, store-operated Ca2＋ channel; TRP, transient receptor potential channel (TRPC1 and TRPM3 are isoforms of TRP); VDCC, voltage-dependent Ca2＋ channel; α1AR, α1 adrenergic receptor.
ヒトにおいては実験動物の結果をどこまで再現性良く反映するか不明であり，PGE1製剤投与下に動脈管の狭小化を来した症例について，器質的な内膜変性の進行が狭小化に寄与したかは不明である．実際，PGE1製剤を継続投与されたHLHSの患児に対しSynchrotron radiation-based X-ray phase-contrast tomography（XPCT）を用いて動脈管の壁構造を分析した結果，PGE1製剤の投与期間と内膜肥厚との相関は認めなかったという報告がある7）．PGE1製剤投与中に動脈管が狭小化した症例において器質的な変性を来していないとすれば，PGE1製剤の平滑筋弛緩作用が低下したことが動脈管狭小化の主機序である可能性が高いと考える．そのためEP4受容体を介さない平滑筋弛緩作用を持つ薬剤に関しては，PGE1製剤の投与中に狭小化した動脈管に対しても再開大させる効果が期待できる．
今回投与したミルリノンはホスホジエステラーゼ（PDE）3阻害薬の一種であり，cAMPから5’AMPの合成を阻害する．結果，cAMPが増加し上述の作用機序により平滑筋弛緩を起こすが，本機序はEP4受容体の作用を介さないものである．動脈管の機能的収縮には，ノルアドレナリンやエンドセリンの受容体を介したCa濃度の上昇や，ミトコンドリアによるATP，H2O2の産生増加に伴うカリウムチャネルの不活化など複雑な分子学的機構が関与すると考えられているが，PDE3阻害薬に関与しうる他の動脈管収縮因子は報告されていない（Fig. 4）8）．さらに，満期産で出生したヒツジの胎仔についてPDE3は大動脈より動脈管に多く分布することが報告されており9），出生直後の新生児に対してPDE3阻害薬による動脈管開大作用が期待される．実際に生直後のラットに対してミルリノンを投与した研究では，通常生後2時間で閉鎖する動脈管は開存を維持し，PGE1製剤を投与した場合より長期に開存が得られたと述べられている10）．また，同論文では同じPDE3阻害薬としてオルプリノンについても検討されているが，オルプリノンはミルリノンと比較して投与後早期に動脈管が閉鎖しており，動脈管の安定的維持に対してミルリノンのほうが優位な結果であった．この報告をもとにすれば，動脈管維持目的のPDE3阻害薬の使用にはミルリノンが適していると考えられる．PDE3阻害薬にはPGE1製剤に特有の無呼吸や発熱などの副作用もみられず，臨床上，新生児領域から心負荷を軽減させる目的として通常使用されることから，より安全かつ第2の動脈管開存維持薬として期待できる．
上記の研究結果をもとに，我々はPGE1製剤を投与しても動脈管の維持が困難であった2症例に対しミルリノン持続静注を行った．ミルリノンは標準投与量が0.5 µg/kg/minであるが，血管拡張作用による血圧低下を懸念し0.1–0.2 µg/kg/minから開始した．症例2では経過中，高肺血流が原因と考えられる一時的なショック状態となったが，ミルリノンの投与が影響したと考えられる血圧，脈拍や酸素化の変動などは認めなかった．
ミルリノン開始後はいずれの症例においても投与開始後速やかに再開大を認めたため，これら2症例に関しては，PGE1製剤による動脈管の器質的閉鎖は寄与していないと考えられた．ただし，症例2については生後1日目での動脈管狭小化であり，PGE1製剤の効果についての個体差が影響している可能性がある．加えて，提示した2症例はともに動脈管の急激な狭小化による急変が懸念されたため，PGE1製剤の増量からミルリノン投与開始までの間隔が短い．増量後少なくとも半日の経過で動脈管の再開大が認められなかったためPGE1製剤単剤では効果がないと判断したが，PGE1製剤の増量による影響がどの程度あったかは今回の2症例だけでは評価が難しく，今後の症例の蓄積と解析による評価が待たれる．また，症例1においてミルリノン終了後も動脈管を維持できた理由についてはcAMPの増加を介して血管内膜のリモデリング化から血管径が固定されるなどの要因が推測されるが明らかではない（Fig. 4）.
PDE3阻害薬による動脈管の開大効果を併用すればPGE1製剤の投与量を抑えることが可能であり，呼吸抑制などの副作用が出現しやすい症例においてはこれら併用療法によって有効な治療を行うことができると考える．PDE3阻害薬の使用による不整脈や低血圧などの副作用に注意を払う必要はあるが，PGE1製剤とPDE3阻害薬の併用療法による症例の蓄積により新たな動脈管維持治療のプロトコルが開発されることを期待したい．
PGE1製剤を投与中に動脈管が狭小化し，ミルリノン投与により再開大したHLHSとcPSの新生児例を経験した．動脈管依存性先天性心疾患では，致命的な動脈管閉鎖を回避するためミルリノンが有効である可能性が示された．
ミルリノン投与に関しては，あいち小児保健医療総合センター循環器科 森鼻栄治先生が第56回日本小児循環器学会学術集会で御講演された内容を参考にするとともに，投与量についてコメントをいただきました．この場を借りて深く御礼申し上げます．
本論文について開示すべき利益相反（COI）はありません．
福村史哲は論文の原稿の起草，症例の解析，文献収集と論文作成，出版原稿の最終承認を行った．馬場志郎は論文の全体的な構想，症例の解析，論文作成，重要な知的内容に関わる批判的推敲，出版原稿の最終承認を行った．久米英太朗，松田浩一，赤木健太郎，平田拓也，安田和志は症例の解析，重要な知的内容に関わる批判的推敲，出版原稿の最終承認を行った．滝田順子は症例の解析，重要な知的内容に関わる批判的推敲，出版原稿の最終承認を行った．
論文作成にあたり，書面による保護者の同意を得ている．また倫理委員会への審査は必要とせず，審査不要の判断となった．
1) 南沢 享：動脈管閉鎖の分子機序解明にむけて．日小児循環器会誌2016; 32: 2–8
2) Nishigaki N, Negishi M, Ichikawa A: Two Gs-coupled prostaglandin E receptor subtypes, EP2 and EP4, differ in desensitization and sensitivity to the metabolic inactivation of the agonist. Mol Pharmacol 1996; 50: 1031–1037
3) Segi E, Sugimoto Y, Yamasaki A, et al: Patent ductus arteriosus and neonatal death in prostaglandin receptor EP4-deficient mice. Biochem Biophys Res Commun 1998; 246: 7–12
4) Yokoyama U, Minamisawa S, Quan H, et al: Chronic activation of the prostaglandin receptor EP4 promotes hyaluronan-mediated neointimal formation in the ductus arteriosus. J Clin Invest 2006; 116: 3026–3034
5) Yokoyama U, Patel HH, Lai NC, et al: The cyclic AMP effector Epac integrates pro- and anti-fibrotic signals. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 6386–6391
6) Yokoyama U, Minamisawa S, Shioda A, et al: Prostaglandin E2 inhibits elastogenesis in the ductus arteriosus via EP4 signaling. Circulation 2014; 129: 487–496
7) Iwaki R, Matsuhisa H, Minamisawa S, et al: Effect of long-term administration of prostaglandin E1 on morphologic changes in ductus arteriosus. Ann Thorac Surg 2020; 110: 2088–2095
8) Yokoyama U, Minamisawa S, Ishikawa Y: Regulation of vascular tone and remodeling of the ductus arteriosus. J Smooth Muscle Res 2010; 46: 77–87
9) Liu H, Manganiello V, Waleh N, et al: Expression, activity, and function of phosphodiesterases in the mature and immature ductus arteriosus. Pediatr Res 2008; 64: 477–481
10) Toyoshima K, Momma K, Imamura S, et al: In vivo dilatation of the fetal and postnatal ductus arteriosus by inhibition of phosphodiesterase 3 in rats. Biol Neonate 2006; 89: 251–256
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