日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

小児に発症する肺静脈閉塞症（pulmonary veno-occlusive disease: PVOD）は，頻度，機序，病態等に関してまだ不明な点が多い^1）

• 1) Worner C, Cutz E, Yoo SJ, et al: Pulmonary venoocclusive disease in childhood. Chest 2014; 146: 167–174

今回我々は生後1か月で肺高血圧クライシスを発症し，肺血管拡張薬の多剤併用療法に当初は反応したが，薬剤の増量に伴い肺水腫を頻回に繰り返した症例を経験した．臨床経過からはPVODが疑われたが，当初の肺生検ではIPAH（idiopathic pulmonary arterial hypertension）の診断であった．剖検所見でPVODと確定診断したものの，重症PAHに見られる顕著な肺動脈病変も認めた．診断と治療に極めて難渋し，特徴的な病理所見を呈した症例であり，文献的考察を加え報告する．

症例

1か月男児

主訴

失神

家族歴

肺高血圧の家族歴なし

既往歴

新生児一過性多呼吸で入院あり

現病歴

胎児期に異常の指摘なし．在胎37週4日，出生体重3,526 g，既往帝王切開のため予定帝王切開で出生した．出生後に新生児一過性多呼吸で入院し，数日で呼吸状態は軽快したが，心臓超音波検査で卵円孔開存（patent foramen ovale: PFO），動脈管開存（patent ductus arteriosus: PDA），心嚢水および胸水貯留を認めた．乳び胸の可能性を考え，MCTミルクと利尿剤内服を開始した．治療開始後に胸水は消失し心嚢水も減少したため，普通ミルクへ変更したが，その後も再燃なく，日齢46に退院となった．新生児マス・スクリーニングは正常，G-bandも正常核型（46, XY）であった．退院後に心臓超音波検査でPFOとPDAに加え肺高血圧を認めた．外来経過中哺乳は良好であり，＋33 g/dayで体重増加していた．啼泣時にチアノーゼを認めたが，安静時の呼吸は平静で努力様呼吸はなかった．利尿剤（フロセミド1.0 mg/kg/day，スピロノラクトン1.0 mg/kg/day）の内服を行っていた．小短絡のPFOとPDAでは説明がつかない肺高血圧だったため心臓カテーテル検査を予定していたが，日齢57に啼泣時に眼球上転し顔面蒼白となったため，救急搬送入院となった．

入院時現症

身長54 cm，体重3,944 g，心拍数188拍/分，呼吸数60回/分，血圧54/27 mmHg，体温36.4度，経皮的酸素飽和度は室内気で83％であった．心音はII音の亢進を聴取し，呼吸音は清，腹部は平坦，軟で，右季肋下に肝臓を2横指触知した．

入院時検査所見

胸部X線で心胸郭比50％であり，肺うっ血および胸水貯留は認めなかった．心電図は右軸偏位，右房負荷，右室肥大を認めた．心臓超音波検査では，右房，右室および肺動脈は拡大し，心室中隔は平坦化していた．径2.2 mmのPFOと径3.0 mmのPDAを認め，PFOは左右短絡のみで，PDAは両方向性であったが左右短絡優位であった．心尖部に心嚢水も少量貯留していた．血液検査はNT-pro BNP 1271 pg/mLと上昇しており，静脈血ガスでpH 7.225, pCO₂ 64.7 mmHgと呼吸性アシドーシスだった．

入院後経過（Fig. 1）

失神の原因は肺高血圧クライシスと考えた．呼吸不全に対し人工呼吸管理とし，ドパミン，ドブタミン，オルプリノンを開始した．しかし入院当日の夜間に肺高血圧クライシスが再燃したため，筋弛緩薬も併用し深鎮静とした．入院2日目に肺高血圧の状況を把握するため，心臓カテーテル検査を行った．FiO₂ 0.8の条件で肺体血圧比1.3，平均肺動脈圧43 mmHg，肺動脈楔入圧6 mmHg，肺血管抵抗10.3 unit·m²であった（Table 1

• Table 1 Hemodynamic assessment of the patient

Fig. 1 Clinical course of the patient

PH: pulmonary hypertension, CT: computed tomography, cathe: cardiac catheterization, O₂: oxygen, NO: nitric oxide

Fig. 2 Chest X-ray and CT scan of the thorax

Chest X-ray shows diffuse alveolar opacities (A). CT scan of the thorax shows diffuse ground-glass opacities, interlober septal thickening and atelectasis (B).

入院1か月（生後2か月）よりシルデナフィル1.0 mg/kg/dayの内服を追加し，入院1か月半でタダラフィル1.0 mg/kg/day，アンブリセンタン0.1 mg/kg/day併用に変更したが，浮腫が目立つようになり中止した．入院2か月半（生後4か月）の心臓カテーテル検査では，FiO₂ 0.4の条件下で肺体血圧比0.75，平均肺動脈圧26 mmHg，肺血管抵抗2.9 unit·m²へ改善していた（Table 1

• Table 1 Hemodynamic assessment of the patient

ところが，入院3か月時（生後5か月）に急激な肺水腫を来たし，酸素化係数（PaO₂/FiO₂: P/F ratio）140へ低下，胸部CTで両肺野に粒状影とびまん性のすりガラス様陰影，小葉間隔壁の肥厚を認めた（Fig. 2B

• Fig. 2 Chest X-ray and CT scan of the thorax

Fig. 3 Pathological biopsy findings of the lung

Cellular and fibrous thickening of intima, moderate medial hypertrophy. Elastica Masson staining (scale bar＝100 µm) (A). Mild intimal thickening of pulmonary small vein. Elastica Masson staining (scale bar＝100 µm) (B).

剖検肺病理では，肺門リンパ節腫大およびリンパ管拡張を伴う中等度の肺小静脈内膜肥厚による肺静脈閉塞病変を散在性に認め，PVODと確定診断した（Fig. 4A

• Fig. 4 Pathological autopsy findings of the lung

Fig. 4 Pathological autopsy findings of the lung

Moderate intimal thickening of pulmonary small vein (arrows). Elastica van Gieson staining (scale bar＝200 µm) (A). Proliferating capillary vessels. Immunostaining with CD34 (scale bar＝100 µm) (B). Capillaries invading the walls of small vessels. Victoria blue staining (scale bar＝50 µm) (C). Plexiform lesion, complex vascular formation originating from remodeled pulmonary artery (arrow). Elastica van Gieson staining (scale bar＝50 µm) (D).

PVODは稀少疾患であり，発症は100万人あたり0.1～0.2人程度とされている^3）

• 3) Mandel J, Mark EJ, Hales CA: Pulmonary veno-occlusive disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1964–1973

PVODの予後は極めて不良であり，症状発現から2年以内にほぼ全例死亡する．PVODに関連する遺伝子異常としてEIF2AK4（eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 4）が同定されている^6）

• 6) Eyries M, Montani D, Girerd B, et al: EIF2AK mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet 2014; 46: 65–69

PVOD, PCHいずれも肺移植のみが唯一の救命手段である．肺血管拡張薬により肺水腫が惹起されるため，多くの場合肺血管拡張薬は無効ないし，病状を増悪させうる．しかし限定的にだが，肺水腫に注意しながら慎重にエポプロステノールを増量することにより，移植待機となった症例が報告されている^8）

• 8) Montani D, Jaïs X, Price LC, et al: Cautious epoprostenol therapy is a safe bridge to lung transplantation in pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2009; 34: 1348–1356

本症例は剖検肺病理で，線維性内膜肥厚による肺小動脈内腔の完全閉塞を認め，叢状病変も散見するなど肺動脈側に不可逆かつ重度の病変を呈しており，組織学的にはPAHと診断される．叢状病変は通常PAHで観察され，PVOD/PCHではほとんど出現しない．しかし肺小静脈内膜肥厚による肺静脈閉塞，リンパ管拡張，肺胞毛細管の数層におよぶ増生も認めており，肺胞よりさらに肺静脈側にある高度な通過障害が病変の主体でもあった．本症例はPAHがあり二次的に肺静脈病変を合併し治療抵抗性になったのか，もしくはPVODがあり二次的に肺動脈側の病変が顕著になったか，不明である．しかし入院当初より肺血管拡張薬の増量で肺水腫を繰り返しており，まずPVODがあり二次的に肺動脈側に顕著な病変を生じたと考える方が病態を一元的に説明できる．PAHとPVOD/PCHは血行動態および臨床経過が大きく似通っており，臨床的にそして組織学的に厳密に一つの診断に当てはめることが難しい場合がある．またPAHと関連のある遺伝子異常（BMPR2）がPVOD症例でも報告されており^9）

• 9) Montani D, Achouh L, Dorfmüller P, et al: Pulmonary veno-occlusive disease: Clinical, functional, radiologic, and hemodynamic characteristics and outcome of 24 cases confirmed by histology. Medicine (Baltimore) 2008; 87: 220–233

PVODは成人よりも小児における報告が少ないが，世界初の小児PVODは1967年にWeisserらによって報告されている^11）

• 11) Weisser K, Wyler F, Gloor F: Pulmonary veno-occlusive disease. Arch Dis Child 1967; 42: 322–327

PVOD/PCHの診断には肺生検が重要である．臨床経過および心臓カテーテル検査の結果が似通ったPAHとPVOD/PCHを鑑別する唯一の手段が組織所見であり，その結果で治療方針が大きく変わる^18）

• 18) 大郷恵子，植田初江，大郷　剛：肺動脈性肺高血圧および肺静脈閉塞症/肺毛細血管腫症の病理—最新の知見から—．日本呼吸器学会雑誌2014; 3: 471–477

PVODでは肺血管拡張薬の効果はあくまで限定的であり，救命のためには肺移植を選択せざるをえない．長期間の生存も期待できないため治療抵抗性のPAHで肺血管拡張薬の増量により肺水腫を繰り返す場合はPVODを鑑別に挙げ，肺生検を行い，PVOD/PCHが疑わしい場合は早期の肺移植登録を考慮すべきである．また肺生検でPAHと診断されても，臨床経過と合わない場合，本疾患を念頭に置くべきである．

PVOD/PCHは小児においても稀な疾患だが重症肺高血圧を呈し，臨床症状や検査所見がPAHと似通っているため，しばしば鑑別が困難である．しかしその予後は極めて不良であり，早期の肺移植のみが唯一の救命手段となる．肺血管拡張薬で繰り返す肺水腫を起こす場合はPVODを想起するべきであり，肺生検の結果がPVOD/PCHと診断できない場合も，本疾患の可能性を捨てず肺移植登録を含めた治療方針を検討するべきである．