無症候性大動脈弁閉鎖不全（asymptomatic aortic regurgitation: aAR）に対する外科治療の時期は，左室収縮率（ejection fraction: EF）が保持されていれば，左室収縮末期径（left ventricular end-systolic dimension: LVESD）や左室拡張末期径（left ventricular end-diastolic dimension: LVEDD）などを用いて左室内腔の拡大を目安にして決定することが，成人を対象としたガイドラインで推奨されている1, 2）．しかし近年は，より早期に介入することでさらに良好な術後経過を得られるとの報告も散見されることから3），成人のaARに対する外科治療はより積極的に行われる傾向にある．いっぽう小児のaARでは，早期介入は結果として一生涯に必要な手術回数の増加へつながる恐れがあり，さらに再手術回数の増加は術後合併症発生のリスク上昇につながりうる4）．また小児期aARの患児は概して良好な日常生活を送れていることから手術の必要性に対する家族の認識も低いことが多い．さらに，小児期aARに対する外科的介入時期を決める際に有用な指標もいまだ定まっていない5）．以上のことから小児期aARに対する手術時期については一定の見解がなく，先延ばしにされる傾向が強い．
aARへの至適手術介入時期として左室のgeometryを使用した報告は散見されるが6–10）- 6) Lowenthal A, Tacy TA, Behzadian F, et al: Echocardiographic predictors of early postsurgical myocardial dysfunction in pediatric patients with aortic valve insufficiency. Pediatr Cardiol 2013; 34: 1335–1343
- 7) Gentles TL, French JK, Zeng I, et al: Normalized end-systolic volume and pre-load reserve predict ventricular dysfunction following surgery for aortic regurgitation independent of body size. JACC Cardiovasc Imaging 2012; 5: 626–633
- 8) Buddhe S, Du W, Walters HL 3rd, et al: Predictors of left ventricular remodeling after aortic valve replacement in pediatric patients with isolated aortic regurgitation. Congenit Heart Dis 2013; 8: 167–173
- 9) Gentles TL, Finucane AK, Remenyi B, et al: Ventricular function before and after surgery for isolated and combined regurgitation in the young. Ann Thorac Surg 2015; 100: 1383–1389
- 10) Selamet Tierney ES, Gal D, Gauvreau K, et al: Echocardiographic predictors of left ventricular dysfunction after aortic valve surgery in children with chronic aortic regurgitation. Congenit Heart Dis 2013; 8: 308–315
，これらの報告は欧米の正常小児のデータを基準としているものがほとんどである上に，カットオフ値も各々の報告で異なる．また，LVESDやLVEDDを体表面積で補正した指標（左室収縮末期径係数［indexed end-systolic dimension: ESDI］，左室拡張末期径係数［indexed end-diastolic dimension: EDDI］）を用いる方法を，成人での報告1, 2）に倣い小児期aARへ応用した報告も存在するが5），実際に小児期aARを対象としてESDIやEDDIの有用性を検討した報告は少ない．
そこで我々は，静岡県立こども病院における18歳未満のaAR 33例を対象として，外科治療前後のEF, ESDIおよびEDDIの変化を後方視的に調査し，至適な外科的介入時期を決定する際に有用な指標を検討した．
2001年1月から2015年8月までに静岡県立こども病院でaARに対する外科治療（大動脈弁形成術，大動脈弁置換術，Ross手術のいずれか）を施行した18歳未満の33例を対象とし，診療録および心臓超音波検査画像を用いて後方視的に検討した．対象とした33例は，1）機能改善群（preserved function: PrF）：術後3年以内にESDI, EDDIおよびEFの全てが正常範囲内に改善した症例，2）非改善群（dysfunction: DysF）：術後3年以内にESDI, EDDIまたはEFのいずれかが正常範囲内へ改善しなかった症例，の2群に分類した．なお，本検討においては，体重増加不良や多呼吸，易疲労などの心不全を示唆する臨床徴候を認めない中等度以上の大動脈弁閉鎖不全をaARとした．ESDIの正常範囲は2014年ACC/AHAの弁膜症に対する治療・管理ガイドライン1）をもとに25 mm/m2未満と定めた．またEDDIは，成人において左室拡張末期径65 mm以上が左室内腔拡大と定義されていることと1, 2），日本人の平均的な体格の成人男性の体表面積が1.69 m2（平成26年厚生労働省発表）であること11）- 11) 厚生労働省健康局がん対策・健康増進課栄養指導室：平成26年国民健康・栄養調査報告，http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/eiyou/dl/h26-houkoku.pdf（2016年7月3日）
をもとに40 mm/m2未満を正常範囲と定めた．EFに関しては，ESDIと同様に成人を対象としたガイドライン1, 2）を参考として50％以上を正常範囲とした．追跡期間は，aARに対する外科治療を行った日から2018年8月31日までとした．最終受診日が2018年8月31日以前の場合には，追跡期間は外科治療を行った日から最終受診日までとした．今回は大動脈弁閉鎖不全が左室収縮能に与える影響を検討するため，心内短絡残存例や心内短絡閉鎖後3年以内の症例および単心室例，中等度以上の僧帽弁不全閉鎖不全合併例は除外した．また乳児から小児における影響を検討するため，生後6か月未満の症例も除外した（Fig. 1, 2）．
患者背景
診療録をもとに性別，外科治療時の年齢および身長・体重，診断，大動脈二尖弁の有無，大動脈弁狭窄の合併の有無と程度，外科治療の手技と適応，以前の外科治療の有無と手技，術前の薬物治療，術後3年以内の大動脈弁に対する再手術の有無，および全死亡について調査した．
左室内径および収縮率の計測
PHILIPS社のiE33, GE Health Care社のVivid E9, SIEMENS Health Care社のACUSON SC2000のいずれかを使用して左室短軸像のMモードを記録した．プローブは各画像診断装置に付属のものを体格に応じて使用した．解析した心臓超音波画像は，小児心臓超音波検査のトレーニングを受けている小児循環器科医により記録されたMモードの静止画像を用い，術前，術後1年および術後3年の3時点で，ESDI［mm/m2］，EDDI［mm/m2］，EF［％］を計測した．また術前のESDおよびEDDについてはZ-scoreも計測した．Z-scoreはunpublished dataを用いた．術前は外科治療の直前に記録された超音波画像を用い，術後1年および術後3年については，1年経過時点または3年経過時点の最も近い時期に記録された画像を用いた．計測値に問題があると考えられた場合には記録された画像の見直しと再計測を1人の検者（TO）が行った．
大動脈弁閉鎖不全の程度
心臓超音波画像を参照し，2014年ACC/AHAの弁膜症に対する治療・管理ガイドライン1）の分類に従ってnone, mild, moderate, severeの4段階に分類した．術前，術後1年，術後3年の3時点で調べた．
統計学的解析
術後3年以内の再手術や死亡はなかったので再手術率や死亡率についての統計処理は行わなかった．連続変数は中央値（範囲）で示し，離散変数は実数（％）で示した．術後の左室機能改善に影響を与える因子を検討するため，PrFとDysFの二群間で患者特性，術前のEF, ESDIおよびEDDIに差があるかどうかを検討した．中央値の比較にはWelchのt検定を用い，離散変数の比較にはFischerの正確確率検定を用いた．術後の左室機能改善を予測する術前ESDIおよび術前EDDIのカットオフ値を求める際にはReceiver operating characteristic（ROC）曲線を用い，ESDIおよびEDDIの累積改善率の比較に関しては一般化Wilcoxon検定を用いた．ハザード比を算出する際には，Cox比例ハザードモデルを使用した．全て有意水準を5％として解析した．解析ソフトはR（version 3.2.2, R Development Core Team，ウィーン，オーストリア）を使用した．
全33例のうち男児が70％を占めた．外科治療時の体重は中央値27.2 kg（範囲7.0–68.7）であった．年齢の中央値は10.0歳（0.6–17.9）で，6歳未満が6例，6歳以上12歳未満が15例，12歳以上が12例であった．追跡期間の中央値は9.5年（3.0–16.5）であった．原疾患は先天性大動脈弁閉鎖不全が22例（67％）と最も多く，全体の12例（36％）が大動脈二尖弁を有していた．大動脈弁狭窄の合併は13例（39％）に認め，うち1例は重度，2例は中等度で，残りの10例は軽度の狭窄であった．外科治療の種類は大動脈弁形成術が9例（27％），大動脈弁置換術が15例（46％），Ross手術が9例（27％）であった．手術適応は重度AR 27例，左室内腔の拡大またはEF低下が6例であり，術式の選択は術者の裁量に因っていた．術前の薬物治療として，15例（46％）でアンギオテンシン変換酵素阻害剤（angiotensin converting enzyme inhibitor: ACE-I）が投与されていたほか，アンギオテンシン受容体拮抗薬と利尿剤が各々2例で使用されていた．
PrFが18例でDysFが15例であった．PrFと比較してDysFでは，有意に外科治療時の年齢が低く，体重が小さかった．いっぽうで，基礎疾患や手術手技，以前の外科治療の有無や手技については有意差を認めなかった（Table 1）．ESDIおよびEDDIは術前，術後1年，術後3年の全ての時点でPrFに比してDysFで有意に大きかった．EFは，術前および1年後にはPrFとDysFで有意差は認めなかったが，術後3年ではDysFで有意に低かった（PrF: 65％［52–82］，DysF: 57％［31–81］，p＝0.008）．中等度以上のARの割合や術前のLVESDおよびLVEDDのZ-scoreは両群で有意差を認めなかった（Table 2）．
Table 1 Patient’s background | Total | PrF | DysF | p-value |
|---|
| n＝33 | n＝18 | n＝15 |
|---|
| male | 23 (70) | 10 (56) | 13 (87) | 0.07 |
| age, y | 10.0 (0.6–17.9) | 11.8 (4.1–17.8) | 8.8 (0.6–17.9) | 0.03 |
| body wieght, kg | 27.2 (7.0–68.7) | 36.6 (11.9–68.7) | 22.0 (7.0–49.0) | 0.007 |
| height, cm | 133 (66–173) | 143 (92–173) | 119 (66–170) | 0.02 |
| diagnosis | | | | |
| ASR | 22 (67) | 11 (61) | 11 (73) | ＞0.99 |
| TGA | 5 (15) | 3 (17) | 2 (13) | ＞0.99 |
| VSD | 3 (9) | 2 (10) | 1 (7) | ＞0.99 |
| TOF | 2 (6) | 1 (6) | 1 (7) | ＞0.99 |
| IE | 1 (3) | 1 (6) | 0 (0) | ＞0.99 |
| bicupid AoV | 12 (36) | 5 (28) | 7 (47) | 0.3 |
| follow-up time | 9.5 (3.0–16.5) | 6.7 (3.0–15.6) | 11.7 (3.1–16.5) | 0.1 |
| duration from surgery to echo, months | | | |
| before surgery | −0.2 (−5.7–0.0) | −0.2 (−4.9–0.0) | −0.3 (−5.7–0.1) | 0.7 |
| 1 year after surgery | 10.4 (5.1–17.2) | 10.7 (5.1–17.2) | 9.7 (5.1–15.9) | 0.2 |
| 3years after surgery | 33.5 (22.6–40.0) | 32.0 (22.6–39.6) | 34.0 (28.8–40.0) | 0.7 |
| surgery for AR | | | | |
| AVP | 9 (27) | 6 (33) | 3 (20) | 0.5 |
| AVR | 15 (46) | 9 (50) | 6 (40) | 0.7 |
| Ross procedure | 9 (27) | 3 (17) | 6 (40) | 0.2 |
| previous intervention | | | | |
| BAVP | 4 (12) | 3 (17) | 1 (13) | 0.6 |
| AVP | 5 (15) | 3 (17) | 1 (13) | ＞0.99 |
| AVR | 3 (9) | 2 (11) | 0 (0) | ＞0.99 |
| Ross procedure | 4 (12) | 1 (6) | 1 (13) | 0.3 |
| medication before surgery | | | |
| ACE inhibitor | 15 (46) | 6 (33) | 9 (60) | 0.2 |
| ARB | 2 (6) | 1 (6) | 1 (7) | ＞0.99 |
| diuretics | 2 (6) | 0 (0) | 2 (13) | 0.2 |
| Ca blocker | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | NA |
| Beta blocker | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | NA |
| The data showed by number (％) or median (range). ASR: aortic regurgitation with or without aortic stenosis, TGA: transposition of the great artery, VSD: ventricular septal defect, TOF: tetralogy of Fallot, IE: infective endocarditis, AVP: aortic valvuloplasty, AVR: aortic valve replacement, BAVP: balloon aortic valvuloplasty, ACE: Angiotensin-converting enzyme, ARB: Angiotensin II receptor blocker |
Table 2 The data of transthoracic echocardiography in two groups | PrF n＝18 | DysF n＝15 | p-value |
|---|
| ESDI, mm/m2 | | | |
| pre surgery | 28.1 (15.3–48.5) | 40.1 (22.8–96.6) | 0.02 |
| 1 year after | 22.8 (18.8–32.6) | 30.6 (17.5–43.8) | 0.006 |
| 3 years after | 20.2 (14.2–24.5) | 26.7 (19.8–40.7) | ＜0.001 |
| EDDI, mm/m2 | | | |
| pre surgery | 45.2 (31.0–73.0) | 52.9 (36.8–114) | 0.03 |
| 1 year after | 33.9 (24.2–53.3) | 43.9 (27.2–65.0) | 0.006 |
| 3 years after | 31.4 (22.1–38.7) | 40.2 (25.8–55.4) | 0.003 |
| ejection fraction, ％ | | | |
| pre surgery | 63 (50–82) | 57 (25–76) | 0.051 |
| 1 year after | 58.2 (43.9–77.0) | 63 (33–70) | 0.8 |
| 3 years after | 65 (50–86) | 57 (31–81) | 0.008 |
| Percentage of moderate and severe AR | | | |
| pre surgery | 18 (100) | 15 (100) | ＞0.99 |
| 1 year after | 2 (11) | 2 (13) | ＞0.99 |
| 3 years after | 5 (28) | 1 (7) | 0.2 |
| LV dimention z-score presurgery | | | |
| LVESD | 2.39 (−1.80–4.17) | 3.26 (−1.56–6.80) | 0.09 |
| LVEDD | 3.63 (−0.58–6.14) | 4.10 (−0.70–6.98) | 0.3 |
| The data showed by number (％) or median (range). p-values were interacted between PrF and other subgroups. ESDI: indexed end-systolic dimension, EDDI: indexed end-systolic dimension, AR: aortic regurgitation, LVEDD: left ventricular end-systolic dimension, LVESD: left ventricular end-systolic dimension |
PrFとDysFの二群を対象に作成したROC曲線をFig. 3に示す．術後3年以内に左室機能が正常範囲内（ESDI ＜25 mm/m2かつEDDI ＜40 mm/m2かつEF ≧50％）へ改善するかを予測する術前ESDIの最適なcut-off値は30.7 mm/m2（感度67％，特異度80％）で，area under the curve（AUC）は0.763であった．同様にして得られた術前EDDIの最適なcut-off値は50.5 mm/m2（AUC 0.737）であった．この結果をもとに術前ESDI 31 mm/m2をcut-off値と設定して全33例を2群に分類した．術後3年が経過した時点で左室機能が改善する割合を比較したところ（Fig. 4），術前ESDI ＜31 mm/m2の群で改善率が有意に高かった（p＝0.003）．術前EDDI 51 mm/m2をcut-off値と設定して二群に分類した場合も，同様に，術前EDDI ＜51 mm/m2の群で改善率が有意に高かった（p＝0.007）．
いっぽう，術前ESDI ＜31 mm/m2かつ術前EDDI ＜51 mm/m2の場合には，79％（11/14）で術後3年までに左室機能が改善し，術前ESDI ＜31 mm/m2またはEDDI ＜51 mm/m2の場合の改善率は82％（14/17）だった．それに対して，術前ESDI ≧31 mm/m2かつEDDI ≧51 mm/m2の場合の左室機能改善率は25％（4/16）にとどまった．
術前のEFやESDI, EDDIが術後の左室機能改善を予測しうるかの検討では（Table 3），術前EF ＜50％のハザード比は3.37（95％信頼区間［0.8, 14.6］，p＝0.1）で，術前ESDI ≧31 mm/m2のハザード比は1.60（95％信頼区間［0.6, 4.3］，p＝0.3）であった．また，術前EDDI ≧51 mm/m2はハザード比1.75（95％信頼区間［0.6, 5.2］，p＝0.3）であった．
Table 3 The results of cox proportional hazard model | HR | 95％ C.I. | p-value |
|---|
| EF ＜50％ | 3.37 | 0.8 | 14.6 | 0.1 |
| ESDI ＞31 mm/m2 | 1.60 | 0.6 | 4.3 | 0.3 |
| EDDI ＞51 mm/m2 | 1.75 | 0.6 | 5.2 | 0.3 |
| EF: ejection fraction of left ventricle, ESDI: indexed end-systolic dimension, EDDI: indexed end-systolic dimension. HR: hazard ratio. C.I.: confidence interval |
18歳未満のaARでは，ESDIが31 mm/m2を超える前に外科治療を行うと，80％の症例で術後3年間に左室機能が改善する（EF ≧50 ％，ESDI ＜25 mm/m2かつEDDI ＜40 mm/m2の全てを満たす）ことが判明した．術前EDDI ＜51 mm/m2で外科治療を行った場合にも，ESDI 31 mm/m2をcut-off値とした時と同様に77％の症例で術後3年間に左室機能の改善が得られ，術前の小さなESDIやEDDIが術後の左室機能改善を予測しうることが示唆された．一方，術前ESDI ≧31 mm/m2またはEDDI ≧51 mm/m2の場合，術後3年間で左室機能の改善を得られたのは各々33％と31％であり，術前左室容積が大きいほど術後の左室機能改善が得られにくかった．
aARに対する至適な外科治療の時期を決定する場合に，成人では相対的に体格の小さな女性を中心にLVESDを体表面積で補正した指標であるESDIの指標が推奨されている1）．近年はESDI ＞25 mm/m2で外科治療の適応があるとする考え方が支配的で1, 2），小児のaARにもこの指標がしばしば用いられてきた5）．それに対し我々の検討では，術前ESDIが31 mm/m2未満であれば80％で術後3年間に左室機能の改善を得られるという結果であった．小児期aARに対しては，成人における推奨と比較してより待機的に外科治療を行ったとしても，術後早期に左室機能が改善する可能性が高いことを示唆している．このため，成人と比較して待機的にaARへ介入するための小児期aARに対する独自の目安を設けることが推奨される．
一方，小児期aARでも成人と同様，時期を逸さずに外科治療を行うことは非常に重要なポイントである．Tafreshiらは1991年から2001年に平均13.9歳で外科治療を行った小児期大動脈閉鎖不全49例における検討で，EFが維持されていても術前に著しい左室拡大が存在すると有意差を持って術後にEF低下や左室拡大が残存すると報告している4）．またTierneyらは，術前LVESDの拡大（z-score ＞5）またはFS低下（z-score ＜1）は感度90％，特異度74％で大動脈弁手術後の左室機能不全（EF z-score ＜2）を予測しうると報告している10）．我々の検討でもESDIが31 mm/m2を超えてから介入した場合には，術後3年間に左室機能の改善を得られたのは4割に満たなかった．これまでの報告4, 10）と同様に，本検討でも術前左室容積が大きいほど術後の左室機能改善が得られにくいことが示されており，小児期aARでも時期を逸さずに外科的な介入を行うことが術後の良好な左室機能維持に肝要と考えられる．
このため小児期aARに対する至適な外科治療の時期を見極める有用な指標について，これまでも複数の検討がなされてきた．特に左室内腔の拡大の程度については，基礎疾患を有さない正常小児を基準としてZ-scoreでcut-off値を設定しているものが多く7–10）- 7) Gentles TL, French JK, Zeng I, et al: Normalized end-systolic volume and pre-load reserve predict ventricular dysfunction following surgery for aortic regurgitation independent of body size. JACC Cardiovasc Imaging 2012; 5: 626–633
- 8) Buddhe S, Du W, Walters HL 3rd, et al: Predictors of left ventricular remodeling after aortic valve replacement in pediatric patients with isolated aortic regurgitation. Congenit Heart Dis 2013; 8: 167–173
- 9) Gentles TL, Finucane AK, Remenyi B, et al: Ventricular function before and after surgery for isolated and combined regurgitation in the young. Ann Thorac Surg 2015; 100: 1383–1389
- 10) Selamet Tierney ES, Gal D, Gauvreau K, et al: Echocardiographic predictors of left ventricular dysfunction after aortic valve surgery in children with chronic aortic regurgitation. Congenit Heart Dis 2013; 8: 308–315
，そのほとんどが欧米からの報告である．しかし，欧米諸国と比較して体格が異なる本邦の小児において欧米で報告されたZ-scoreをそのまま適用すべきか否かについては議論の余地がある．実際LVESDやLVEDDなどの左室geometryには人種間で大きな差があるという認識が一般的である12–14）．一方においてMajongaらは，心臓超音波検査を用いて健常な小児および若年成人の左室内径や左室心筋壁厚を計測した論文36篇を解析したメタアナリシスの中で，体表面積を用いてLVESDやLVEDDを補正した場合には健常な若年者におけるESDIは20–25 mm/m2，またEDDIは35–40 mm/m2であり，人種間による差は大きくなかったと報告している15）．そこで本検討では，体表面積により補正した指標（ESDIおよびEDDI）を用いて解析を行った．実際には，成人に倣いESDI ＜25 mm/m2，EDDI ＜40 mm/m2を正常範囲としたのだが，この基準は結果として以前に正常小児での検討で示された基準値とほぼ一致していた．
そのうえで術前のESDIやEDDIがaARに対する外科治療後の左室機能改善を予測しうるか検討した結果，本検討ではESDI 31 mm/m2あるいはEDDI 51 mm/m2をcut-off値とすることで，高い精度で予測可能であった．特にESDIは，成人における推奨と比較してより待機的に外科的介入をしたとしても術後早期に左室機能が改善する可能性が高いことを示唆している．このように，小児期aARに対して成人とは異なる介入基準を設けることで，より待機的かつ安全にaARに対する外科治療を行うことができるようになれば，適正な手術介入時期の設定が可能となり，結果として個々の患児における一生涯での再手術回数の適正化にも繋がることが期待される．
本研究の限界として，後方視的研究であること，対象が少数であること，ESDIやEDDIおよびEFの計測は1名（TO）で行ったこと，ESDIやEDDIの正常範囲を定める際に本邦の正常小児のデータを用いていないことがあげられる．ESDIやEDDIおよびEFの計測は，臨床経過や他の検査結果をマスクした状態で行い，過去に他の医師が計測した計測値を知らない医師1名が行った．本検討で定めたESDIやEDDIの正常範囲は，過去の報告と比較して大きく相違がないため妥当な設定だったと考えられるが，本邦の正常小児のデータを用いることや，小児期aARの症例を蓄積していくことで，より精度の高いcut-off値を設定することができるようになるかもしれない．また，今回あきらかとなった指標を用いたprospective studyを行うことで本指標の有用性をさらに検証する必要がある．
18歳未満の無症候性大動脈弁閉鎖不全では，ESDI ≧31 mm/m2やEDDI ≧51 mm/m2は介入時期を決定する上で有用な指標になりうる．成人の指標と比してやや待機的な介入時期の設定となるが，本指標を用いることで術後も正常な左室機能が維持される可能性が高いことが示された．
利益相反
全ての著者は，本研究に関連し開示すべきCO I関係にある企業などはない．
引用文献References
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5) Tretter JT, Langsner A: Timing of aortic valve intervention in pediatric chronic aortic insufficiency. Pediatr Cardiol 2014; 35: 1321–1326
6) Lowenthal A, Tacy TA, Behzadian F, et al: Echocardiographic predictors of early postsurgical myocardial dysfunction in pediatric patients with aortic valve insufficiency. Pediatr Cardiol 2013; 34: 1335–1343
7) Gentles TL, French JK, Zeng I, et al: Normalized end-systolic volume and pre-load reserve predict ventricular dysfunction following surgery for aortic regurgitation independent of body size. JACC Cardiovasc Imaging 2012; 5: 626–633
8) Buddhe S, Du W, Walters HL 3rd, et al: Predictors of left ventricular remodeling after aortic valve replacement in pediatric patients with isolated aortic regurgitation. Congenit Heart Dis 2013; 8: 167–173
9) Gentles TL, Finucane AK, Remenyi B, et al: Ventricular function before and after surgery for isolated and combined regurgitation in the young. Ann Thorac Surg 2015; 100: 1383–1389
10) Selamet Tierney ES, Gal D, Gauvreau K, et al: Echocardiographic predictors of left ventricular dysfunction after aortic valve surgery in children with chronic aortic regurgitation. Congenit Heart Dis 2013; 8: 308–315
11) 厚生労働省健康局がん対策・健康増進課栄養指導室：平成26年国民健康・栄養調査報告，http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/eiyou/dl/h26-houkoku.pdf（2016年7月3日）
12) 青墳裕之，村上智明，石川司朗，ほか：小児心臓血管サイズの正常回帰式について—既報論文の集積と各回帰式の比較—．日小児循環器会誌2003; 4: 421–430
13) Bonatto RC, Fioretto JR, Okoshi K, et al: Percentile curves of normal values of echocardiographic measurements in normal children from the central-southern region of the State of São Paulo, Brazil. Arq Bras Cardiol 2006; 87: 711–721
14) Cantinotti M, Scalese M, Murzi B, et al: Echocardiographic nomograms for chamber diameters and areas in Caucasian children. J Am Soc Echocardiogr 2014; 27: 1279–1292
15) Majonga ED, Norrish G, Rehman AM, et al: Racial variation in echocardiographic reference ranges for left chamber dimensions in children and adolescents: A systematic review. Pediatr Cardiol 2018; 39: 859–868
