日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

Marfan症候群（MFS）では心合併症が生命予後に大きく関わる．大動脈弁閉鎖不全（AR），僧帽弁閉鎖不全（MR）などの弁逆流とそれに伴う心不全が広く知られているが，さらに一次的な心筋障害を示唆する報告もある．新生児・乳児期では弁の変性に伴う弁逆流で重症心不全となる新生児MFS（neonatal Marfan syndrome: nMFS）が予後不良であり問題となる．しかし先天性心疾患を合併し，乳児期に心不全が進行したMFS報告はみあたらない．

今回，心室中隔欠損（VSD）を合併し高肺血流の進行と心機能低下を認めたので，段階的に修復術を施行された．それぞれの手術後にも心機能が低下したが，治療により回復した．MFS乳児例では心不全と周術期の管理に注意が必要と思われたので報告する．

症例

2か月　女児

主訴

哺乳不良

家族歴

父が大動脈基部拡大および水晶体偏位を認め，MFSと診断されている．

現病歴

在胎40週0日，体重3,242 g，正常経膣分娩で出生した．日齢3に心雑音を聴取し，心エコーでVSDと診断された．AR, MRはなかった．生後1か月より高肺血流による容量負荷のため利尿剤の内服を開始したが，徐々に哺乳不良，体重増加不良を認めた．生後2か月の心エコーで左室拡大に加え収縮力低下も認めたため，当科を紹介され入院した．

入院時現症

身長59.5 cm（1.3SD），体重4,376 g（−1.4SD），血圧82/50 mmHg，脈拍140回/分，呼吸数60回/分，経皮酸素飽和度97％．

陥没呼吸を認めた．胸骨左縁第四肋間にLevine 3/6の収縮期雑音およびIII音を聴取した．右季肋部に肝を2 cm触知した．軽度の末梢冷感を認めた．眼球陥入，漏斗胸，細長い四肢，指趾を認めた．耳介の変形や関節拘縮はなかった．

検査所見

血液検査

BNP 1569.8 pg/mL

胸部レントゲン

心胸郭比63％，肺血管陰影の増強を認めた（Fig. 1）.

Fig. 1 Chest X-ray on 1st admission

心電図

左房負荷，両室肥大を認めた（Fig. 2）.

Fig. 2 Electrocardiogram on 1st admission

心エコー

左心系の拡大（左室拡張末期径29.8 mm（145％ of normal））と収縮能の低下（左室駆出率（LVEF）46％）を認めた．VSDは膜様部欠損で8.1×10.2 mmと大きく，カラードップラーで左右短絡を認め，流速は0.9 m/sと高度の肺高血圧が示唆された．径2.8 mmの心房中隔欠損（ASD）あり，カラードップラーで左右短絡を認めた．軽度の三尖弁逆流を認めた．AR, MRはなかった．大動脈弁輪の拡大はなかった．

経過

入院6日目に心臓カテーテル検査を施行した（Table 1）．肺動脈圧67/31（44）mmHg，肺体血流比（Qp/Qs）3.3，肺血管抵抗3.8 u·m²，左室拡張容積（LVEDV）34.4 mL（286％ of normal），LVEF 34％，右室拡張容積（RVEDV）29.3 mL（258％ of normal），右室駆出率（RVEF）48％と高肺血流による肺高血圧，左室容量負荷，左室収縮能低下を認めた．冠動脈起始異常はなかった．

心室中隔欠損が血行動態悪化の主因と考えられ，早期の心内修復術を予定した．Fig. 3に周術期の経過を示す．カテーテル検査後より哺乳量低下，不機嫌などの心不全症状が悪化し，ドブタミン投与を開始した．入院14日目に哺乳不良，多呼吸がさらに増悪し，心エコーで心収縮能が低下し（LVEF 23％），心不全の悪化と判断した．心内修復術は困難と判断し，入院15日目に肺動脈絞扼術（周径：体重＋20 mm）を施行した（手術時間：2時間39分）．術後は高度の左心不全，低心拍出量症候群を呈した．術後4日に人工呼吸器を離脱，術後6日に集中治療室を退室した．LVEF 40％前後と心収縮能の低下が続いたため，慢性心不全の治療として術後17日よりエナラプリルの内服を0.025 mg/kg/dayより開始し，0.1 mg/kg/dayまで漸増した．LVEFは著変なかったが，心不全症状は徐々に改善した．

Fig. 3 Clinical course during the acute phase

LVDd: left ventricular end-diastolic diameter, EF: ejection fraction, PAB: pulmonary artery banding, ICR: intracardiac repair, DOA: dopamine, DOB: dobutamine, OLP: olprinone, hANP: human atrial natriuretic peptide

生後3か月半，術後41日に心臓カテーテル検査（Table 1）を施行した．肺動脈圧23/15（18）mmHg, LVEDV 32.1 mL（254％ of normal），LVEF 53％, RVEDV 27.2 mL（228％ of normal），RVEF 57％, Qp/Qs 1.8であり，心内修復術の方針とした．生後5か月時にVSDおよびASD閉鎖を施行した（手術時間：6時間23分，体外循環時間：2時間20分，心停止時間：56分）．初回手術と同様に術後は高度の左心不全，低心拍出量症候群を認めた（Fig. 3）．術後4日に人工呼吸器離脱，術後12日に集中治療室を退室した．また，手術と同時に施行した心筋生検では，心筋細胞の肥大，心筋細胞間の軽度の線維の増生および配列の乱れを認めたが特異的な所見ではなかった（Fig. 4）．心不全が続くため，術後27日よりカルベジロール（0.1 mg/kg/day）とジゴキシン（0.01 mg/kg/day）の投与を開始した．カルベジロールは0.2 mg/kg/dayまで漸増した．LVEFは徐々に改善した．生後7か月（術後85日）に退院した．

Fig. 4 Microscopic findings

(a) There are anisokaryosis of cardiomyocytes, mild hypertrophy, and disarray (hematoxylin and eosin stain). (b) There is fibrosis of interstitial between cardiomyocites (Azan stain).

以降は外来で経過観察されており，経過をFig. 5に示す．心機能は術後2か月にはほぼ正常化し，以降は6歳になった現在まで増悪はない．現在はカルベジロール（0.2 mg/kg/day），ロサルタン（1 mg/kg/day）の内服を継続している．

Fig. 5 The cange of LVDd and LVEF

LVDd: left ventricular end-diastolic diameter, LVEF: left ventricular ejection fraction

身長の推移，大動脈Valsalva径の推移をFig. 6に示す．徐々に高身長が目立つようになり，また3歳半ころより徐々にValsalvaの拡大を認めるようになった．心外合併症としては，入院時に眼球陥入，漏斗胸，細長い四肢・指趾が認められたのに加え，3歳時に水晶体脱臼，側弯を指摘された．水晶体脱臼およびMFSの家族歴から改訂Ghentの診断基準を満たした．家族の同意を得られず，遺伝子検査は施行していない．

Fig. 6 The change of heigtht and Valsalva distance

* Height was expressed as standard deviation, and Valsalva distance was expressed as Z score.

Marfan症候群（MFS）は，全身の結合組織に存在するfibrillin-1をコードする遺伝子FBN1の異常を原因とした常染色体優性の遺伝子疾患である．骨格，目，心臓，大動脈，肺などの多くの臓器に対して様々な程度の障害を起こす症候群である．本症例では遺伝子検査は施行していないが，MFSの家族歴と水晶体脱臼から改訂Ghent基準^1）を満たしたのでMFSと診断した．

本症例の鑑別診断には先天性拘縮性クモ指症（CCA）や新生児MFS（nMFS）が上がる．CCAは，高身長やクモ状指趾などMFSと類似した身体的特徴を持つ．幼少期発症のlethal CCAではVSD, ASD，大動脈離断症（IAA）などの先天性心疾患を合併することがある^2）．しかし，CCAではMFSと異なり出生時より折れ曲がった耳と関節拘縮を認めることが多い一方，水晶体偏位，高度近視，進行性の大動脈基部の拡張を合併することは少ない^3）．CCAはFBN2遺伝子異常に起因し，遺伝子検査で鑑別する場合もあるが，本症例では臨床所見より否定的と判断した．nMFSは，一般的なMFS（classical Marfan syndrome: cMFS）と同様にFBN1遺伝子の異常によるfibrillin-1の障害によって，弾性線維の形成に障害をきたすと考えられている^4, 5）．cMFSの遺伝子変異がFBN1遺伝子のほぼ全体に分布しているのとは対照的に，nMFSの遺伝子変異の報告ではFBN1遺伝子のexon24–32の間の変異が多く，これがcMFSとnMFSとの臨床像の違いとなっていると推測されている^5, 6）．cMFSで同領域に変異を持つこともあり，その場合は重篤な心血管系の合併症の頻度が高いとされている^{4, 6, 7）}．変異の種類としてミスセンス変異，ナンセンス変異，フレームシフト変異，スプライス異常などが報告されており，ミスセンス変異が最も多いが^6），変異の種類と臨床症状との関連の報告はない．nMFSに明確な診断基準はないが^8–10），一般的にnMFSは重篤な房室弁の逆流，肺気腫が特徴的であり，新生児から乳児期より重篤な心肺機能不全を呈し，極めて予後不良であることが多く^11），MFSの身体的特徴を持った新生児の症例とは区別するべきとされている^3, 12）．本症例ではVSDを合併して重度の心不全となったが，出生時に有意な弁逆流を認めず，また肺病変も認めていない．現在は水晶体脱臼や大動脈弁輪拡大などのMFSに伴う症状を認めるが，心機能は正常化しておりnMFSではないと判断した．

MFSでは僧帽弁の粘液腫様変性や弁輪の拡大によるMRやARが生じやすく，弁逆流の増悪による心不全が広く知られているが，MFSの心筋そのものについても潜在的な障害を示唆した様々な報告がある．収縮障害を示唆する報告としては，3Dエコー^13），MRI^14–16）で評価したものがある．その中でMFS群は対照群と比しLVEFの有意な低下を認めたが，53～57％^13–16）といずれも軽度であった．また心エコーの組織ドップラーでの拡張障害を示唆する報告^{13, 14, 17, 18）}もある．右心機能についてMRIで検討した報告では，左心機能と同様に右心機能の低下を認めたがいずれも軽度^15, 16）であり，頻度も低かった^16）．さらにN末端プロBNP（NT-pro BNP）を217人のMFS患者と正常群で比較した検討^17）では，軽度の上昇（70.6±74.8 pg/mL vs 58.4±101.1 pg/mL）を認めた．心移植を受けた心不全を有するMFSの患者を検討し，弁逆流とは別にMFS自体による心筋障害が心不全へ関与したと推察する報告^19）もあった．外科的治療後のMFS 421例の心機能を検討した報告^20）では11％に心機能障害があり，3％は術前から，8％は術後より低下が認められた．MFSでは術中の心筋虚血に弱い可能性も指摘されている．

fibrillin-1はトランスフォーミング増殖因子（TGF-β）の発現に影響を与えるほか，細胞外マトリックスの不可欠な構成成分として存在する．MFSの症状は主にTGF-βのシグナル異常によるとされているが，細胞外マトリックスの構造異常も心機能障害の要因と考えられている^{17, 21, 22）}．心筋の病理所見の報告は少ないが，重度の心不全を呈し心移植を受けたMFS患者の報告^23）では，心筋病理では特異的な所見はなく，本症例と同様の所見であった．

本症例ではVSDによる高肺血流，左心容量負荷の所見があったが，有意な弁逆流はなかった．心筋生検で特異的な所見は得られず，血行動態が正常化した現在では明らかな心機能低下はない．しかし，術前に血行動態のみでは説明が困難な高度の収縮障害を認めたこと，二度の手術後に高度の収縮障害を認めたことからは，MFSでは心機能障害が潜在する場合があり，VSDの合併など心負荷がかかった際や周術期において，心機能障害の増悪因子となる可能性が考えられる．

MFSに先天性心疾患を合併することは稀であるが，VSD^24–28），大動脈縮窄^29），肺動脈弁欠損^30），右胸心^31）などの合併の報告がある．生後4か月で心不全症状が顕在化したVSDに対し心内修復術が施行されたMFS症例^25）では，高肺血流性心不全および高度の肺高血圧であったが，術前，術後ともに心機能低下はなく，本症例の経過とは異なった．この症例の詳細な血行動態評価は不明だが，本症例との違いは，VSDによる心負荷の程度やMFSに起因する心筋障害の程度の違いによるものかもしれない．

MFSにVSDを合併し高度の心機能障害が生じたが，段階的に外科治療を行い合併症なく改善した例を経験した．

MFSは心機能障害を潜在的に有する例がある．先天性心疾患の合併など心負荷がかかった際は，心不全が進行しやすく，また外科侵襲に影響を受けやすいことを念頭に置き，慎重な経過観察や治療戦略を考慮すべきである．