日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

22q11.2重複症候群は1999年に初めて報告された比較的新しい症候群で^1），22q11.2欠失症候群に類似した表現型（顔貌の異常，口蓋裂，心疾患，腎病変，成長障害，精神運動発達遅滞など）を呈することが知られている^2）．22q11.2欠失症候群と比較すると家族例の割合は高いとされているが^3），表現型は多様で，軽度の認知機能障害にとどまる例から多発奇形を呈する例まである^2）．心血管異常は生命予後を左右する重要な合併症であるが，22q11.2欠失症候群と比べると頻度が低く^4），特に第5大動脈弓遺残を合併した例の報告はない．今回，第5大動脈弓遺残の背景検索として行ったFISH検査で22q11.2重複症候群と診断された一例を報告する．

男児．母は36歳，0経妊0経産．自然妊娠（子宮卵管造影検査，タイミング法の後に妊娠）．妊娠17週に希望により羊水検査を施行した．G分染法，FISH（13番，18番，21番染色体）はいずれも正常であった．妊娠34週に胎児発育遅延と心室中隔欠損症を指摘された．妊娠36週0日に自然分娩で出生した．Apgar score 1分値4点，5分値9点．出生体重1,770 g（−2.2SD），身長42.5 cm（−1.5SD），頭囲30 cm（−1.4SD）で軽度の対称性発育遷延を示した．特徴的顔貌（丸顔，広い前額部，眼間解離，幅広い鼻根部，浅い鼻唇溝，小顎症等）（Fig. 1，写真の掲載に際し両親の許可を得た），右耳前瘻孔，高位精巣の他，右股関節臼蓋形成不全，右感音性難聴が認められた．血液検査で低カルシウム血症はなかった．胸部エックス線で胸腺陰影は確認できた．心エコー検査で心室中隔欠損（膜様部3 mm径），心房中隔欠損，左上大静脈遺残が認められた．また気管の左側を2本の大動脈が走行し，近位部と遠位部で接続する“Double-lumen Aortic Arch”を呈していた．左右総頚動脈，左鎖骨下動脈を分枝する頭側の大動脈弓を第4大動脈弓，尾側の大動脈弓を第5大動脈弓と判断した（Fig. 2A）．造影CTでも同様の所見が得られ，右鎖骨下動脈は第4大動脈弓，第5大動脈弓の合流直後から起始していた（Fig. 2B）．動脈管は閉鎖傾向がなく，徐々に心不全が進行したため，日齢13に動脈管結紮術が行われた．手術所見で胸腺低形成はなかった．術後は経口哺乳可能となり，安定した体重増加が得られたため日齢55に退院した．

Fig. 1 Dysmorphic facial features of the patient, showing round face, broad forehead, hypertelorism, wide nasal root, shallow nasolabial groove, and micrognathia

There are a nasogastric tube and sheets around the nose to protect the skin.

Fig. 2 Echocardiography and contrast cardiac computed tomography of the aortic arch

(A) Aortic arch view of two-dimensional echocardiography. Double lumen aortic arch with both lumina patents. Inferior arch was diagnosed as 5th aortic arch (arrowhead) because both arches appeared on the same side of the trachea, as opposed to double aortic arch in which each arch is on the opposite side. (B) Anterior (left) and posterior (right) views of contrast cardiac computed tomography (CT), showing persistent fifth aortic arch parallel to fourth aortic arch. RSCA arises from the dorsal side of the aorta as the fourth branch. aAo, ascending aortic arch; dAo, descending aorta, LCCA, left common carotid artery; LSCA, left subclavian artery; RCCA, right common carotid artery; RSCA, right subclavian artery.

特徴的顔貌と特異な大動脈弓異常があったため，22q11.2欠失症候群のFISH検査（22q11.2領域，TUPLE1プローブ）を行った結果，TUPLE1プローブは3か所陽性で，22q11.2重複症候群と診断された（Fig. 3）．重複範囲を確認するためアレイCGHを施行した．その結果，重複はLow copy repeat（LCR）22 AからLCA22Cを含む3.0Mbの領域で，TBX1遺伝子を含んでいた（Fig. 4）．両親に22q11.2重複症候群を示唆する表現型はなく，染色体検査も未施行である．児は生後7か月（修正6か月）の時点で心室中隔欠損，心房中隔欠損ともに自然閉鎖傾向があるが，体重5,915 g（−2.5SD），身長64.5 cm（−2.2SD）と成長障害が持続している．発達は定頸が修正4か月，寝返りが修正7か月であった．

Fig. 3 Fluorescence in situ hybridization (FISH) analysis for detection of the 22q11.2 microduplication

There are three signals of TUPLE1 probe (22q11.2, red signal, arrow), and two signals of ARSA (22q13.3, green signal, arrowhead), indicating 22q11.2 microduplication.

Fig. 4 Array comparative genomic hybridization (CGH) profile data, showing 3.7 Mb duplication on the 22q11.2 region

ヒト染色体22q11.2領域の微細欠失の発生頻度は4,000出生に1人程度と報告されている^5）．それに対して22q11.2領域の微細重複は1999年に初めて報告された比較的新しい染色体異常であり^1），その頻度は欠失の半数程度と推定されている^3）．表現型は22q11.2欠失症候群と類似しており，精神発達遅滞，言語発達遅滞，難聴，成長障害，先天性心血管疾患，鼻咽腔閉鎖機能不全，口蓋裂，腎泌尿器奇形などがある^3）．頻度が少ないものとしては胸腺無形成，側弯，手指/足趾病変，低筋緊張，てんかん，易感染性などがある^6）．頭頸部/顔貌の特徴としては，丸顔（1歳頃までで，成長に伴って細長い顔になる），広い前額部，高位眉毛，眼間解離，内眼角贅皮，眼裂斜下，耳介異形成，耳前瘻孔，幅広い鼻根部，団子鼻，浅い人中，小顎症，顎後退症，小頭症などが知られていて，22q11.2欠失症候群の患者と異なる^3）．疾患の重症度は幅広く，22q11.2欠失症候群のように多発奇形を持ち早期に死亡する症例もいれば，発端者の診断を契機にほぼ正常の両親の染色体検査を行ったところ診断された成人症例もいる．22q11.2欠失症候群の多くはde novoであるが，22q11.2重複症候群の半数以上で家系内集積が認められたという報告があり^6），遺伝カウンセリングを行う上での留意点の一つと考えられる．精神発達遅滞の程度も広範にわたり，全般性精神発達遅滞から，言語発達遅滞または軽度の認知機能障害のみを示す症例が報告されている^3）．本症例では両親にはこれらの表現型はみられず，遺伝カウンセリングは行われたが染色体検査には同意が得られなかった．

22q11.2重複症候群でも22q11.2欠失症候群と同様に先天性心血管疾患の頻度は高く，生命予後を左右する重要な合併症であるが，その頻度は約25％で，22q11.2欠失症候群の75％–80％と比較すると少ない^7）．疾患別では円錐動脈幹異常がもっとも多く（59％），Fallot四徴症，総動脈幹症，肺動脈弁狭窄，大動脈弁狭窄，円錐部心室中隔欠損，大動脈縮窄症，大動脈離断症，完全大血管転位症などが含まれた^7）．22q11.2欠失症候群でも円錐動脈幹異常が多く（75％），それに類似した結果であった^8）．一方で左心低形成症候群が多い（12％）など，22q11.2欠失症候群との相違もある．本例にみられた第5大動脈弓遺残は22q11.2欠失症候群では報告があるが^9, 10），22q11.2重複症候群との合併例は報告されていない．

22q11.2重複症候群の微細重複はG分染法では検出できないため，診断にはFISH（fluorescence in situ hybridization）^2）やMLPA（Multiplex ligation dependent probe amplification）が用いられる．後者の方が感度に優れ，DNA重複領域の長さを判断できる点でも有用であると報告されている^11）．Array CGH（array comparative genomic hybridization）は一度に多領域のゲノム微細領域のコピー数変化（欠失，重複）を網羅的に測定する方法で，従来の染色体分析では検出できない細かなコピー数の異常を検出できるため微細重複の同定に向いている．本症例でもその有用性が示された．一方，遺伝子のコピー数変化を伴わない均衡転座や逆位は検出できないという欠点もある．

22q11.2には，低頻度反復配列（low copy repeat, LCR）領域といわれる相同組み換えを起こしやすい領域が存在する．LCRは1 kb以上の長さで90％以上の相同性をもつ配列で，ゲノム不安定性が高く組み換えを起こしやすい．このLCRにおいて非対立遺伝子相同組み換えが生じることで，22q11.2欠失または重複が生じると考えられている．LCR22sAからLCR22sDまでの1.5–3Mbが欠失を生じやすく，この3MbまたはLCR22sAからLCR22sGまでの6Mbが重複を生じやすい領域である．本例ではLCR22sAからLCR22sCを含む3Mbの重複がみられ，既報例と同様であった．22q11.2欠失症候群の疾患関連遺伝子としてTBX1遺伝子が知られているが，これはLCR22sA-LCR22sBの間に存在し，鰓弓や心臓発生におけるマスター因子の一つである．本症例でもこのTBX1遺伝子を含む領域が重複していたことになる．マウスを用いた実験では，Tbx1は右心室および心臓流出路形成に携わる二次心臓領域の心臓前駆細胞の遊走と分化に重要な役割を果たし，その欠失は円錐動脈幹の異常に基づく先天性心疾患を発症することが明らかになっている．実際，Tbx1欠損マウスは総動脈管遺残症を生じることが報告されているほか^12），Tbx1の過剰発現もまた同様に心室流出路形成異常を起こすことが報告されている^7）．またTbx1は，神経血管誘導因子であるSema3cを介して心臓神経堤細胞の遊走を調節し^13），大動脈弓とその分枝異常にも関与していると考えられている^13）．本例においてもTBX1遺伝子の過剰発現の結果，第5大動脈弓遺残や右鎖骨下動脈起始異常を来したと推察される．

一方でTBX1遺伝子を含まない22q近位部のみの欠失または重複で，円錐動脈幹領域心血管異常を発症した症例も報告されており，TBX1遺伝子の発現制御遺伝子であるDGCR6の量的異常でも心血管異常が発生することがあると報告されている^14）．以上のように様々な遺伝子が心血管発生にどのように関連しているかまだ不明な点が多く，今後の究明が待たれる．

第5大動脈弓遺残は22q11.2欠失症候群では報告があるが，重複症候群に合併した症例は本例が初めてである．22q11.2領域の遺伝子の量的異常が第5大動脈弓遺残発症にも関与している可能性が示唆された．