日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

心筋緻密化障害は，心室壁の過剰な網目状の肉柱形成と深い間隙を形態的特徴とする．臨床像は無症状の症例から高度の心機能障害を有し心移植の対象になっているものまであり，きわめて多彩である^1–3）．その表現型から近年は，肥大型心筋症に類似した心筋緻密化障害，拡張型心筋症に類似した心筋緻密化障害，拘束型心筋症に類似した心筋緻密化障害等に分類されるようになってきている^4, 5）．過去の小児の心筋緻密化障害の臨床像の検討では，乳児期発症の症例では心不全を合併していることが多いのに対して，乳児期以降の症例では無症状例が多いといった特徴が見られ，心筋緻密化層が薄いと予後不良であるといった報告がある^6）．また，遺伝学的な検討では，4割近くの症例で遺伝子変異が見いだされ，そのうちの6割がサルコメア遺伝子の変異であるといった報告がある^7, 8）．しかし，未だ臨床像，管理方法，予後など不明な点が多い．

小児慢性特定疾病対策は，小児慢性特定疾患治療研究事業として1974年に開始され，児童福祉法の改正により2005年4月1日から法制化された．児童福祉法の一部を改正する法律（平成26年法律第47号）が難病の患者に対する医療等に関する法律と併せて2015年1月1日に施行され，対象が11疾患群514疾患から14疾患群704疾病に拡大され，小児慢性特定疾病対策として自立支援事業とともに扱われることとなった．2015年の対象疾患の拡大に伴い，心筋緻密化障害も小児慢性特定疾病に指定された．

小児慢性特定疾病対策事業に医療意見書が電子データとして厚生労働省に報告されているが，このように全国規模で，心筋緻密化障害患者が観察されたことはない．

そこで，我が国における心筋緻密化障害の実態を調査するため，2004～2013年の小児慢性特定疾病レポジトリーから心筋症患者をリクルートし，その登録施設へアンケート調査を実施した．

2004〜2013年の期間において小児慢性特定疾病のデータベースにて国際疾病分類（ICD）にてI42「心筋症」に登録された患者を抽出した．抽出された患者については，同データベースより，生年月，発症年月，初診年月，症状，治療，検査成績，経過についても情報を収集した．抽出された患者について，全国の医療機関に対して，出生年月，発症年月，初診年月，心筋症分類，家族歴，診断の契機，症状，学校生活管理（B; 運動不可，C; 軽い運動は可，D; 中等度の運動は可，E; 強い運動も可，運動クラブ活動の可・禁），稀少疾患サーベイランスへの登録の有無，アンケート送付時点での転帰についてアンケート用紙を全国の施設に郵送した．アンケートでは，既存資料のみを用い，乳幼児群（0〜1歳未満）と若年群（2歳以上〜15歳）の二群に分けて，臨床症状を比較検討した．本研究に関わる関係者は，研究対象者の個人情報等の保護について適用される「個人情報の保護に関する法律」（平成15年法律第57号）及び関連通知を遵守した．研究実施に係る試料・情報等を取り扱う際は，匿名化された情報とし，情報を研究事務局等に送付する場合は，研究対象者の個人情報が各研究参加施設外に漏れないよう十分配慮した．

統計学的検討では，臨床像の比較にχ²検定を用いた．データは通常，平均値±SDで示し，ノンパラメトリックデータは中央値を用いた．2群の数値の比較には対応のないt検定を用いた．予後不良因子の評価にCox比例ハザード法を用い，各項目のハザード比を算出した．心不全の有無別もしくは発症年齢別での生存率をKaplan–Meier分析を用いて表した．endpointは死亡または心移植（待機含む）とした．またp値が0.05未満を統計学的有意差ありとした．

本研究は，ヘルシンキ宣言（2013年）に基づき，「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」（2014年制定，2015年施行）を遵守して実施し，富山大学倫理審査にて承認（承諾年2016年4月，遺認28-1）を得たのち本研究を実施した．

小児慢性特定疾病のデータベースにて心筋症と抽出された症例数は1,360例であった．309施設にアンケートを送付し，116施設（37.5％）から回答を得た．1,360例から470例（34.5%）の症例についてアンケートの回答が得られた．

心筋症の内訳は，肥大型心筋症224名，拡張型心筋症149名，拘束型心筋症24名，心筋緻密化障害46名，不整脈源性右室異形成2名，その他26名であった．心筋緻密化障害は，小児慢性特定疾病のデータベースにて心筋症として登録されていた症例が20名，肥大型心筋症が14名，拡張型心筋症が11名，心筋緻密化障害が1名であった．小学校以降に診断された症例は142名で，肥大型心筋症88名，拡張型心筋症38名，拘束型心筋症7名，心筋緻密化障害8名，不整脈源性右室異形成1名であった．学校心臓検診にて診断された症例は105名で，肥大型心筋症82名，拡張型心筋症12名，拘束型心筋症7名，心筋緻密化障害3名，不整脈源性右室異形成1名であった．

心筋緻密化障害は46例（男女比29対17）で診断年齢は日齢0～16歳（中央値0.3歳）と1歳未満に多かった（1歳未満28例，1歳以上18例）（Fig. 1）．診断の契機は，症状が22名（47.8%），学校心臓検診が4名（8.6%），乳幼児健診が2名（4.3%），家族歴1例（2.2％），その他17例（37.0％）であった．経過中の症状の内訳は心不全が27名（58.7%），不整脈が9名（19.6%），塞栓症が1名（2.1%）であった．心臓カテーテル検査を施行された10例では，平均肺動脈圧18.9±7.6 mmHg，左室拡張末期圧7.9±12.8 mmHg，収縮期血圧90.6±17.9 mmHg，拡張期血圧56.0±14.5 mmHgであった．内服治療は，46例中43例（93.5％）において行われ，強心薬が14名（30.4%），利尿薬が17名（36.9%），抗血小板薬が19名（41.3%），抗凝固薬が4名（8.6%），末梢血管拡張薬が31名（67.3%），β遮断薬が21名（45.6%）において使用され，酸素療法を6名（13.0%）および人工呼吸管理を4名（8.6%）において行われていた．外科治療は二心室修復術，姑息術（非短絡術）がそれぞれ2例ずつ施行され生存していた．死亡の転帰となった6例（13.0％）中3例が心臓死でいずれも生後1歳未満であった．心移植や移植待機は含まれていなかった．学校生活管理指導は29例中，E可が9名（31.0%），E禁が6名（20.7%），Dが11名（37.9%），Cが2名（6.9%），Bが1名（3.4%）となっていた．家族歴は10名（21.7%）に有し，遺伝子診断実施率は8名（17.3%）であった．

Fig. 1 The age distribution of patients with noncompaction cardiomyopathy

次に，乳幼児群と若年群の二群に分けて，臨床症状を比較した結果，性別，症状において二群間に差は認められなかったが，乳幼児群において，有意に家族歴が多く認められた（Table 1）．

生存時間分析では有意差は認められなかったものの（Fig. 2A, B），多変量解析では心不全（p=0.026）や乳幼児期の診断（p=0.0192）が死亡へのリスク因子であった（Table 2）．

Fig. 2 The event-free survival to the endpoint of death of patients with ventricular noncompaction with or without congestive heart failure (A), and event-free survival to the endpoint of death of infantile and juvenile patients with noncompaction cardiomyopathy (B)

本研究では，低年齢において心不全で発症し，学童期や学校心臓検診において見いだされる症例は，少数であった．これまでの我々の研究では，年齢分布は新生児発症で最初のピークがあり，発症契機は大部分が心不全症状であった^6）．若年期はなだらかな分布で無症状のものが多く，心機能低下例も少数であった．また，心筋緻密化障害の治療とフォローに重要なのは心不全，不整脈，血栓塞栓症の3点のコントロールであると結論づけられている．しかし，今回の検討では心不全症状を有する症例は多く見られたが，不整脈や塞栓症を伴う症例は少数であり，これまでの検討とは異なっていた．内服治療は，ほぼすべての患者において行われており，心不全発症，心機能低下例で拡張型心筋症と同様に，利尿剤，強心剤，血管拡張剤が使用され，抗凝固療法が併用されている．また，β遮断薬の使用が本研究でも認められてきている．学校生活管理指導については，何らかの制限を受けている患者が大半であった．これらのことから，無症状例は限られており，何らかの症状や所見を有していることが示唆される．

医療費助成の対象となる「小児慢性特定疾病」は，①慢性に経過する疾病であること，②生命を長期に脅かす疾病であること，③症状や治療が長期にわたって生活の質を低下させる疾病であること，④長期にわたって高額な医療費の負担が続く疾病であること，の要件の全てを満たすもののうちから，厚生労働大臣が定めるものを指す．本研究では，2004〜2013年の10年間において，46名の心筋緻密化障害患者が抽出されたが，回収率が37.5％であることから，1年間あたり12.3名の発症が予想される．2005〜2014年の日本小児循環器学会の希少疾患サーベイランスによれば，配布施設数のべ1,779施設，回収施設のべ1,418施設（回収率79.7％）で，期間中の新規発生心筋症は，全体では1,180人で，肥大型心筋症358名，拡張型心筋症431名，拘束型心筋症86名，心筋緻密化障害287名，不整脈源性右室異形成18名であった．年間あたりの年齢別分布では，Table 3のように，心筋緻密化障害は年間28.7人の発症となり，回収率を考慮すると全国あたり36.0名の発症が予想される．これらのデータベースの差が生じる理由は，先に述べたように，小児慢性特定疾病対策事業が，通院が必要な慢性に経過する重症の疾患を対象にするため，無症状例や軽症例では登録されていない可能性が考えられる．さらには，市町村レベルで行われている医療費助成と競合するため，都道府県によって登録ばらつきが存在する可能性があることなどが考えられる．

本研究では，臨床像は乳幼児群と若年群の間で既存の我々の報告のような差は見られなかった^6–8）．これらの以前の研究は，心筋緻密化障害の遺伝学的背景を検討するために，遺伝学的検査をベースに計画されたものであることから，家族歴の濃厚な症例や，心臓移植を念頭においた症例など，より重症例が集積されたもの考えられる．今後もこのようなレジストリー研究を行うためには，全国の疫学調査と組み合わせ，これらの選択バイアスの可能性を考慮しながら，検証することが重要であると思われた．

本研究の制限として，小児慢性特定疾病に登録された患者の選択バイアスが考えられた．また，心筋緻密化障害の診断基準が統一されていなかった．縦断的な追跡は行えなかった．診断の契機における症状の内訳は不明であった．不整脈の内訳については不明であった．

小児慢性特定疾病レポジトリーから心筋症患者をリクルートし，その登録施設へアンケート調査を実施することで，心筋緻密化障害の患者の臨床症状や治療，学校生活管理指導について明らかにすることができた．小児慢性特定疾病に登録される心筋緻密化障害の症例は新生児期～乳児期の心不全による発症が多く，大半の患者で慢性心不全に則った治療が行われていた．死亡率や家族歴は既報の報告と同等であった．また，小児慢性特定疾病事業では，無症状例や軽症例は登録されることが少ないことが予想された．

今後は小児慢性特定疾病の登録症例では治療を必要としたより重症例が登録される傾向を有することを念頭に置き，継続した調査および検討が必要であると思われた．