日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

Noonan症候群では最初に原因遺伝子としてPTPN11が報告されて以来，SOS1, RAF1, RIT1など，さまざまな遺伝子が疾患原因遺伝子として同定されてきた．これらの遺伝子は細胞の増殖，分化，生存，代謝に関連する細胞内シグナル伝達経路であるRAS/MAPK経路に含まれる，または関連する遺伝子である．RAS/MAPK経路は細胞外からの成長因子，サイトカイン，ホルモンなどの刺激によって，レセプター型のチロシンキナーゼがリン酸化し，活性化することに始まる．刺激になるリガンドがレセプターに結合すると，GRB2などのアダプター蛋白がリクルートされ，SOSなどのRAS-GEF（guanine nucleotide exchange factors）と複合体を形成する．RAS-GEFは，非活性型であるGDP結合型RASを，活性型であるGTP結合型RASに変換する機能を持ち，この活性型RASが，RAFを活性化，さらに，MEK, ERKがリン酸化を受けて活性化するようになる．リン酸化されたERKが核内に移行して，細胞外からの刺激が遺伝子の発現調節に伝わっていく^2）（Fig. 1）．

Fig. 1 The RAS/MAPK pathway and related gene in RASopathies

Shaded circles indicate the molecules associated with Noonan syndrome or Noonan syndrome-like phenotype. RAS includes HRAS, KRAS, MRAS, NRAS, RIT1 and RRAS. Among them, mutations in RIT1, KRAS, MRAS, NRAS and RRAS were reported in Noonan syndrome or Noonan syndrome-like phenotype. RAF includes BRAF and RAF1. Mutations in RAF1 were also reported in Noonan syndrome. Although BRAF is known as a causative gene in CFC syndrome, some patients with mutations in BRAF show Noonan syndrome phenotype clinically.

こうした一連のシグナル伝達に異常をきたす疾患群を近年はRAS/MAPK症候群，あるいはRASopathiesと呼ぶようになってきている^3, 4）．RASopathiesに含まれる疾患としてはNoonan症候群のほかに，Noonan症候群との臨床像が重なる，多発性黒子を伴うNoonan症候群（以前はLEOPARD症候群と呼ばれていた），Cardio-facio-cutaneous（CFC）症候群，Costello症候群などが挙げられる．これらの疾患では，多発性黒子を伴うNoonan症候群におけるPTPN11, RAF1, CFC症候群におけるBRAF, MAP2K1/2, KRAS, Costello症候群におけるHRASなどの変異が報告されている^3, 4）．そのほかに，神経線維腫症1型は活性型であるGTP結合型RASを非活性型であるGDP結合型RASに変換するRAS-GAP（GTPase-activating protein）であるNF1の変異によって起こり，一部の症例でNoonan症候群様の症状を呈することがあり，その場合NF-Noonan症候群と呼ばれる．

一方で，臨床的にNoonan症候群を疑い，既知の遺伝子について変異解析を行った場合，何らかの変異が判明する割合は60～70％であり，今後も新規の疾患に関連した遺伝子が同定される可能性がある．実際，2014年以降でもRRAS, LZTR1, RASA2, A2ML1, SOS2, PPP1CB, MRASなどの新規遺伝子が報告されているが，症例数も少なく，疾患発症の機序が解明されていないものも多い．

Noonan症候群における心血管異常としては肺動脈弁狭窄（20～50％），心房中隔欠損症（10～20％），肥大型心筋症（10～20％）などが頻度の高いものとして挙げられる．また，頻度の低いものとして大動脈弁狭窄や大動脈弁二尖弁，僧帽弁異常などの弁疾患，ファロー四徴症や心室中隔欠損症，そして石川論文のように冠動脈の異常などが報告されている．

Noonan症候群に特徴的なこととして，肺動脈弁狭窄は異形成弁が多いため，通常のカテーテルによる弁形成術が奏功しないことが多い．また，肥大型心筋症は，特発性に比較して発症時期が早期であることが報告されており，発症の中央値が5か月とされている^5）．また，死因の主な原因はうっ血性心不全であり，特に6か月以前に，うっ血性心不全を伴った肥大型心筋症を診断された場合，1年生存率が31％と非常に低い^6）．

頻度の高いPTPN11, SOS1, RAF1, RIT1については，心血管異常の臨床症状との関連が検討されてきている^7–10）．PTPN11はNoonan症候群の原因と判明する前より，マウスなどで半月弁形成に関わることが知られていたものであり，その変異例では，肺動脈弁狭窄の頻度が高いが，肥大型心筋症の頻度は低い．ただし，PTPN11変異を伴う肥大型心筋症は生命予後が悪い報告がある^11）．また，心房中隔欠損症も比較的見られる．また，Noonan症候群でPTPN11に次いで頻度の高いSOS1変異例では肺動脈弁狭窄が多いが，これも肥大型心筋症の合併は少ない．一方で，肥大型心筋症はRAF1変異例の80％程度，RIT1変異例の70％に認められ，これらの変異で頻度は極めて高い．遺伝子変異が同定されていると，こうした合併症のリスク判定に役立つ．

Noonan症候群では心血管以外でも，小児循環器診療において特にピットフォールになりうる合併症がある．その一つとして，石川論文でも論じられているように，出血傾向の問題が挙げられる．約1/3は一つまたはそれ以上の凝固異常を認め，また，血小板減少を呈することもあり，必ずしも全員に臨床症状があるわけではないが，時に異常出血を呈する場合があることは注意すべきである．したがって，冠動脈拡張に対して，アスピリンを使用すべきかどうかは，症例の蓄積が必要と思われる．リンパ管の形成異常も乳び胸やリンパ浮腫と関連しうるため，注意が必要である．

症候群を伴う心血管疾患では，通常の診療に加えて，こうした症候群特有の病態を踏まえた診療を行うと同時に，まれな臨床症例については，症例の蓄積によって，管理法が確立されることが望まれる．