Noonan症候群はRAS/MAPK経路の遺伝子異常が原因となって発症する常染色体優性遺伝疾患で，臨床的には特徴的顔貌，低身長，先天性心疾患などを呈する．合併する心疾患としては肺動脈弁狭窄，心房中隔欠損症，肥大型心筋症がよく知られているが，稀な合併症として冠動脈拡張が報告されている．症例は新生児期に心室中隔欠損症と診断された．大動脈弁無冠尖・右冠尖逸脱に伴う大動脈弁逆流が進行し，4歳で心室中隔欠損症閉鎖術が行われた．11歳の心臓カテーテル検査で左単一冠動脈とその拡張が認められた．表現型からNoonan症候群が疑われ，16歳で行われた遺伝子検査で，SHOC2遺伝子変異が検出された．冠動脈拡張を伴うNoonan症候群は過去14例報告されているが，同変異を有するNoonan症候群で冠動脈拡張を合併した症例の報告は過去にない．冠動脈拡張を伴うNoonan症候群の報告例をまとめ，その臨床像について考察した．
Key words: Noonan syndrome; RAS/MAPK pathway; SHOC2 gene; coronary artery dilation; single left coronary artery
© 2019 特定非営利活動法人日本小児循環器学会
Noonan症候群は，特徴的顔貌，低身長，先天性心疾患，精神遅滞などを呈する常染色体優性遺伝疾患である．合併する心疾患として肺動脈弁狭窄，肥大型心筋症，心房中隔欠損症がよく知られているが，まれに冠動脈拡張の合併症も報告されている．遺伝子異常によるRAS/MAPK経路の調節異常が原因として知られているが，冠動脈拡張との関連性はわかっていない1）．RAS/MAPK経路のなかのSHOC2遺伝子に変異があり，左単一冠動脈，冠動脈拡張を合併したNoonan症候群の1例を報告する．
症例は初診時日齢3の男児で，家族歴に特記すべきことはなかった．在胎39週3日，出生体重3,638 g, Apgar score 1分後8点，5分後9点で出生した．日齢3から心雑音が聴取され，心エコーで心室中隔欠損症と診断された．肺動脈圧と左右短絡率の評価目的で行われた生後2か月の心臓カテーテル検査では，肺体血流比1.9，圧データ（mmHg）：右室収縮期68，主肺動脈18/7，右肺動脈11/6で経過観察の方針となった．
その後，体重増加は良好であったが，心エコー検査で大動脈弁逸脱が出現し始め，その評価目的で1歳11か月時に行われた心臓カテーテル検査で大動脈弁無冠尖逸脱と左単一冠動脈と診断された．このとき冠動脈拡張はなく，肥大型心筋症を疑う心筋壁肥厚は認められなかった．逸脱は軽度で大動脈弁逆流は認められず，経過観察の方針とされたが，その後大動脈弁右冠尖逸脱が出現し，大動脈弁逆流が進行したため，4歳11か月に心室中隔欠損症パッチ閉鎖術が行われた．
術後経過は順調であったが，その後，右室流出路狭窄が徐々に進行したため，その評価目的で11歳時に心臓カテーテル検査が行われ，このとき初めて冠動脈拡張が指摘された（左前下行枝最大径7.3 mm）．心エコー検査でも同様の所見が認められた（Fig. 1, 2）．13歳時には，右室流出路圧較差が88 mmHgとなったため，右室流出路形成，肺動脈・肺動脈弁形成，三尖弁形成術が行われた．その時点でも心筋壁肥厚は認められなかった（Fig. 3）．
Ao, aorta; LCA, left coronary artery; MPA, main pulmonary artery; RCA, right coronary artery
Left ventricular posterior wall thickness, 6.9 mm; interventricular septal thickness, 7.5 mm; left ventricular end-diastolic dimension, 47.1 mm
心奇形以外の外表奇形として高口蓋，耳介低位，小顎症，外反肘，鳩胸，停留精巣が認められ，11歳ころ臨床的にNoonan症候群と診断された．4歳時に両側精巣固定術，両側鼠径ヘルニア根治術が行われた．また，低身長に対してクロニジン負荷，L-DOPA負荷による成長ホルモン分泌試験が行われたがいずれも低反応で，成長ホルモン分泌不全性低身長と診断された．9歳より成長ホルモン補充療法が行われた（最終身長は15歳で149 cm）．
また，8歳時に抜歯時の著しい止血困難があった．PT時間，APTT時間の軽度延長が認められたが，血小板数，von Willebrand factor，プロテインC，プロテインS，各凝固因子活性（第VIII, IX, XI, XII），出血時間はいずれも正常であった．
染色体検査（G banding）では46, XYの正常男性核型であったが，16歳時に行われた遺伝子検査で，SHOC2遺伝子のエクソン1（c.4A＞G, p.S2G, rs267607048）ヘテロ接合体が検出された．Noonan症候群の家系内発症は3親等以内になく，de novo症例と考えられた．両親，同胞の遺伝子検査は行われなかった．
Noonan症候群は特異的顔貌，心疾患，低身長，胸壁変形，発達遅滞，停留精巣などの特徴を有する疾患である．近年，さまざまなRAS/MAPK経路の遺伝子変異が明らかになっている．PTPN11, SOS1, KRAS, NRAS, RAF1, BRAF, SHOC2, CBLなどの遺伝子変異が以前から報告されており1），最近はRIT1, RRAS, RASA2, SOS2, LZTR1などが同定されてきている2）．PTPN11は肺動脈狭窄や心房中隔欠損症を合併しやすく，肥大型心筋症の合併が少ないことが知られており，また，RAF1やRIT1は肥大型心筋症を合併しやすいことが知られている．遺伝子型と臨床症状は多彩であり，総合的に判断してNoonan症候群と診断する．
本例のように冠動脈病変を有するNoonan症候群は，過去に14例報告されている（Table 1）．冠動脈病変として，びまん性拡張，巨大冠動脈瘤，単一冠動脈が挙げられ，それらを複数合併する症例も報告されている．14例のうち遺伝子異常が認められたものは2例のみで，それぞれKRAS, SOS1の変異で，巨大冠動脈瘤，両側びまん性拡張を合併していた．遺伝子変異が特定された報告例が少ないのは，古い症例が多いことが理由かもしれない．
| Case | reference (first author) | age at diagnosis of coronary abnormality (yrs) | sex | CHD | coronary artery | genetic mutation |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Wong10） | 23 | M | CoA, Aortic valve stenosis, PDA | large right coronary artery aneurysm | ND |
| 2 | Wong10） | 10 | F | HCM | left single coronary artery | ND |
| 3 | Nomura7） | 2 | M | v-PS, asymmetric septal hypertrophy | diffuse dilation of bilateral coronary artery | ND |
| 4 | Delhaas11） | 15 | M | HCM | proximal left coronary artery occlusion | ND |
| 5 | Loukas12） | 26 | F | v-PS | bilateral giant coronary aneurysmsright: ectatic along its entire courseleft: giant aneurysm of the left main coronary artery | ND |
| 6 | Saito13） | 11 month | M | v-PS, HCM | left single corynary artery | ND |
| 7 | Purnell14） | 49 | M | AR, giant aneurysms arising from the right and non-coronary sinuses of Valsalva | right coronary artery oclusiondue to giant aneurysms of the sinuses of Valsalva | ND |
| 8 | Ucar15） | 12 | F | v-PS, ASD, MV prolapse, VSD | diffuse dilation of bilateral coronary artery | ND |
| 9 | Gulati16） | 12 | F | v-PS(stenosis＋dysplasty P valve), ASD, HCM | diffuse dilation of bilateral coronary artery | ND |
| 10 | Hakim17） | 44 | M | v-PS, mild PR, ASD, MV prolapse, mild MR due to MV prolapse | diffuse dilation of bilateral coronary artery | ND |
| 11 | Fujimoto9） | 40 | M | severe MR due to MV prolapse | bilateral giant coronary aneurysms | KRAS (c.458 A＞T) |
| 12 | Ramaiah18） | 45 | F | ASD | diffuse dilation of bilateral coronary artery | ND |
| 13 | Calcagni19） | 14 | F | PR, v-PS, | diffuse dilation of bilateral coronary artery | SOS1 (c.1655G＞A) |
| 14 | Mauro20） | 12 | M | v-PS, ASD | bilateral coronary aneurysms | ND |
| 15 | present case | 11 | M | v-PS, VSD | left single corynary artery, dilation of left coronary artery | SHOC2 (c.4A＞G) |
| AR, aortic regurgitation; ASD, atrial septal defect; CHD, congenital heart defect; CoA, coactation of aorta; HCM, hypertrophic cardiomyopathy; MR, mitral regurgitation; MV, mitral valve; ND, not described; PDA, patent ductus arteriosus; PR, pulmonary regurgiation; v-PS, valvular pulmonary stenosis; VSD, ventricular septal defect | ||||||
本症例で同定されたSHOC2遺伝子変異を有するNoonan症候群の特徴はloose anagen hair（頭髪の成長不良，強い縮毛，淡い色）とされている3）．本症例の変異であるSHOC2遺伝子のエクソン1（c.4A＞G, p.S2G）ヘテロ接合体は，アレル頻度の報告はなく，まれな変異であるが，Noonan症候群で検出された報告があり3），病的variantと考えられる．
心病変は他のNoonan症候群と同様に，心房中隔欠損，肺動脈弁狭窄，心筋肥厚が多いが，それ以外に僧帽弁逸脱などの僧帽弁異形成が報告されている4）．SHOC2遺伝子はRAS/MAPK経路に含まれ，遺伝子変異によって毛根の上皮の細胞分裂を阻害することでloose anagen hairなどの異常をきたすと考えられている3）．しかし，冠動脈拡張を伴うNoonan症候群でSHOC2遺伝子変異が検出された例は過去に報告がない．
Iwasakiら5）はPTPN11変異があり冠動脈拡張を伴ったLEOPARD症候群の症例を報告している．そのなかで，冠動脈拡張の機序について，PTPN11は血管内皮細胞からの一酸化窒素産生に関わる調節因子であるShp2蛋白をコードしており，冠動脈拡張に寄与している可能性があると述べている．本例における冠動脈拡大の原因は明らかでないが，Noonan症候群では基本的にRAS/MAPK経路の機能獲得が認められることを考えると，同経路に含まれるSHOC2遺伝子変異が本例の冠動脈拡張に寄与した可能性が示唆される．
最近，共著者の柳沢らのグループは，上行大動脈瘤マウスや胸部大動脈瘤患者の血管壁でトロンボスポンジン1（Thbs1）の発現が亢進しており，Thbs1の抑制が大動脈瘤発症の抑止に効果があることを報告した6）．Thbs1は血管平滑筋細胞の周期的伸展刺激やアンギオテンシンIIによって発現が促され，ERK1/2が活性化される．ERK1/2はRAS/MAPK経路の下流に位置しており，血管平滑筋細胞の増殖を伴う病態として，Noonan症候群における冠動脈拡張と関連している可能性がある．
冠動脈拡張を伴うNoonan症候群14例の年齢は11か月～49歳（中央値14歳）であり（Table 1），本例と同様に進行性の可能性がある．その冠動脈管理法についてNomuraらの報告例では低用量アスピリン投与が検討されたが，患児の両親の了解が得られずに使用されなかった7）．その他の報告例においても抗血小板薬や抗凝固薬の使用，心血管イベントが明確に記述されているものはないが，川崎病などと同様に，血栓のリスクを考慮して抗血小板薬や抗凝固薬の使用を検討する余地はある．一方で，Noonan症候群では出血傾向が問題となることが知られている．その原因として，血小板数低下，血小板機能異常や第XI因子欠乏などが報告されているが，明確な機序は解明されていない8）．本症例では抜歯後の著しい止血困難の既往があり，抗血小板薬・抗凝固薬は使用されなかった．また，Fujimotoらの報告例では，巨大瘤の縫縮術と冠動脈バイパス術が行われており9），瘤破裂や冠動静脈瘻の予防のため，特に巨大瘤の症例において外科的介入が必要となる症例もあることに留意すべきである．
本症例はSHOC2変異によるNoonan症候群で冠動脈拡張が進行した初めての症例である．Noonan症候群にみられる冠動脈異常の原因や遠隔期予後を明らかにして，適切な管理法を確立するにはさらに多くの症例の蓄積が必要と考えられた．
本症例の遺伝子検査を行っていただいた東北大学大学院医学系研究科遺伝医療学分野，新堀哲也先生，青木洋子先生に深謝いたします．
本論文について，開示すべき利益相反（COI）はない．
石川伸行は筆頭著者として論文作成を行った．
堀米仁志は論文内容に関する直接的な指導を行った．
村上卓は論文の重要な知的内容に関わる批判的校閲に関与した．
高橋実穂は論文の重要な知的内容に関わる批判的校閲に関与した．
野崎良寛は論文の重要な知的内容に関わる批判的校閲に関与した．
林立申は論文の重要な知的内容に関わる批判的校閲に関与した．
塩野淳子は論文の重要な知的内容に関わる批判的校閲に関与した．
平松祐司は論文の重要な知的内容に関わる批判的校閲に関与した．
柳沢裕美は論文の重要な知的内容に関わる批判的校閲に関与した．
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