日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

左心低形成症候群（HLHS）は，心臓・大血管形態のうち左心系（左房，僧帽弁，左室，大動脈弁，上行大動脈および大動脈弓）が著しく低形成で，左室から大動脈への順行性血流によって体循環が維持できない症候群である．HLHSは心室中隔欠損（VSD）を伴わない典型的左心低形成症候群（typical HLHS）と両大血管右室起始症などを含む非典型的左心低形成症候群（non-typical HLHS）に大別される．前者では大動脈弁および僧帽弁は狭窄と閉鎖の組み合わせとなる．通常typical HLHSにおいて左室は痕跡的であり，心内膜線維弾性症がみられ，左室への冠動脈の異常交通を合併することがある．

この25年で病態生理の研究と理解の深化，胎内診断の普及，術後急性期に肺血管抵抗と全身血管抵抗を両方とも低下させることで肺体血流比の変動を抑えて管理を行うlow resistance strategyの確立など周術期管理の進歩，手術手技の開発と改良が絶え間なく行われ，さらに個々の症例に応じた外科治療戦略の選択により，治療成績は改善しつつある^1, 2）

• 1) Nakano T, Kado H, Shiokawa Y, et al: The low resistance strategy for the perioperative management of the Norwood procedure. Ann Thorac Surg 2004; 77: 908–912
• 2) Sakurai T, Kado H, Nakano T, et al: Early results of bilateral pulmonary artery banding for hypoplastic left heart syndrome. Eur J Cardiothorac Surg 2009; 36: 973–979

本検討はtypical HLHSを対象とし僧帽弁／大動脈弁のサブタイプ別に死亡率を比較し，さらに死亡に影響する要因を明らかにし，今後の管理に役立てることを目的とした．

周術期におけるlow resistance strategyの確立した1998年1月から2015年12月までに福岡市立こども病院で出生あるいは他院より紹介され治療を行った左房，左室，上行大動脈および大動脈弓の低形成があり，心室中隔欠損を伴わない，typical HLHS 119例を対象とした^1）

• 1) Nakano T, Kado H, Shiokawa Y, et al: The low resistance strategy for the perioperative management of the Norwood procedure. Ann Thorac Surg 2004; 77: 908–912

患者特性（僧帽弁／大動脈弁サブタイプ別）

患者特性として症例数，性別（男性），胎内診断の有無（率），出生体重2,500 g未満で出生した症例数（率），出生時に中等度以上の房室弁閉鎖不全を来した症例数（率），心外合併奇形数（率），狭小心房間交通数（率），および初回手術後のIntensive Care Unit（ICU）滞在日数を調べた．

生存率，死亡症例数および死亡原因（僧帽弁／大動脈弁サブタイプ別）

主要評価項目として僧帽弁／大動脈弁サブタイプ別に生存率を検討した．まず，MS/AS, MA/AAおよびMS/AA群別生存率を比較検討した．さらに，typical HLHS全体の治療内容，死亡症例数と死亡原因を調べた．

死亡率に影響を与える交絡因子として初回手術後のICU滞在日数，胎内診断，MS/AA，低出生体重（＜2,500 g），中等度以上房室弁逆流，心外合併奇形，狭小心房間交通および初回手術時のICU滞在日数，初回術式を挙げ，それぞれ変量として死亡に関するリスク比についてCox proportional hazard分析を行った．

手術手技

通常，初回手術としてNorwood術を選択し，肺循環の維持を目的として患者の状態によりBlalock–Taussig shunt（BTS）法かright ventricle-pulmonary artery conduit（RV-PA）法かを選択した．生存している症例ではその後bidirectional Glenn（BDG）術を行い，心臓カテーテル検査結果をふまえて，Fontan術として心外導管法によるtotal cavopulmonary connection（EC-TCPC）術を行った．

一方，低出生体重児や術前のショックなど侵襲の大きなNorwood術に耐えられない症例にはbilateral pulmonary artery banding（BPAB）術を先行し，体重増加を待ち，Norwood術あるいはNorwood＋BDG術を行い，その後EC-TCPC術を行った．

統計解析

患者の特性はMS/AA, MS/AS, MA/AA, MA/ASの4群に分類した．しかし，MA/ASは4例と症例数が非常に少なかったため統計処理からは除外した．生存率の解析は最終生存確認日か死亡日を打ち切りとした．3群間の名義変数の比較にはFischer’s exact test，中央値の比較にはKruskal–Wallis testを用いた．生存に対するKaplan–Meier曲線を作成し，累積生存率はMS/AA, MA/AA，およびMS/ASの3群で比較検討を行い，log-rank testで検定を行った．多変量解析には，Cox proportional hazards分析を行った．すべて有意水準を5％として解析した．解析はR version 3.3.1を用いて行った．

1998年から2015年までにtypical HLHSと診断された症例総数は119例で全例経過観察が可能であった．死亡日または最終受診日を打ち切りとし，追跡期間の中央値は2.6年（6日～17.6年）であった．

Table 1

• Table 1 Patient characteristics by MV/AV subtype classification

Fig. 1

• Fig. 1 Kaplan–Meier survival curve of cumulative survival for each anatomic subtype

Fig. 1 Kaplan–Meier survival curve of cumulative survival for each anatomic subtype

MS/AA: mitral stenosis/aortic atresia, MA/AA: mitral atresia/aortic atresia, MS/AS: mitral stenosis/aortic stenosis

Fig. 2

• Fig. 2 Flow chart of patients with typical HLHS

Fig. 2 Flow chart of patients with typical HLHS

BPAB: bilateral pulmonary artery banding, BDG:bidirectional Glenn, EC-TCPC:extracardiac conduit total cavopulmonary connection

Fig. 3

• Fig. 3 Flow chart of MS/AA subtype group

Fig. 3 Flow chart of MS/AA subtype group

BPAB: bilateral pulmonary artery banding, BDG:bidirectional Glenn, EC-TCPC:extracardiac conduit total cavopulmonary connection

死亡原因

Table 2

• Table 2 Causes for mortality of patients with each anatomic subtypes

危険因子

MS/AA，胎内診断陽性，出生時体重＜2,500 g，中等度以上房室弁逆流，心外合併奇形，狭小心房間交通および初回手術後ICU滞在日数，Norwood-BTS, Norwood-RVPA, BPABを変量とした単変量解析の結果をTable 3

• Table 3 Cox proportional hazards tests of the risk factors for mortality of typical HLHS

MS/AA全24例において施術した初回手術の種類とそれに対応した死亡数をTable 4

• Table 4 Initial surgical procedure and its mortality of patients with MS/AA subtype

typical HLHSを僧帽弁，大動脈弁で分類した119例ではMA/AAが51.2％と最も多く，次いでMS/AS 25.2％，MS/AA 20.2％，MA/AS 3.4％と続いた．Alsoufiら^4）

• 4) Alsoufi B, Mori M, Gillespie S, et al: Impact of patient characteristics and anatomy on results of Norwood operation for hypoplastic left heart syndrome. Ann Thorac Surg 2015; 100: 591–598

生存率の検討において，typical HLHSのなかでMS/AAが最も生存率が低かった（5年生存率：33％）．そのなかでもMS/AAに対し初回手術としてNorwood（BTS法）術を行った症例の死亡率が最も高く（7/8 : 88％），次いでNorwood（RV-PA shunt法）（3/6）とBPAB（4/8）では50％の死亡率であった．

Sauerら^7）

• 7) Sauer U, Gittenberger-de Groot AC, Geishauser M, et al: Coronary arteries in the hypoplastic left heart syndrome: Histopathologic and histometrical studies and implications for surgery. Circulation 1989; 80: I168–I176

LV-CA fistulaを検出するには心臓カテーテル検査で大動脈造影を行うことが最も確実な方法であると考えられるが，HLHSにおいては初回術前に全身状態が悪いことも多々あるため全例で術前に心臓カテーテル検査を行うことは困難である．そのため，できるだけ侵襲の少ない方法でLV-CA fistulaの精査を行うことが重要である．造影心臓CT検査は近年精度が向上しておりLV-CA fistulaを検出する方法として期待が持てるが，造影剤使用による腎障害やCT室への移動のリスクはあるため，全身状態を考慮して慎重に施行すべきであろう．心エコーは術前にLV-CA fistulaの有無を確認するには侵襲も小さく有用と考えられる．経胸壁心エコーにおいてLV-CA fistulaはカラードップラーにて左室心筋を横切り左室に連続する乱流となり，大きなLV-CA fistulaではパルスドップラーにて収縮期に逆行性，拡張期に順行性の血流として検出されることが知られている．発達した肉柱内の血流と区別が難しいことがあり，注意深い観察が必要である^10）

• 10) Sathanandam S, Cui W, Nguyen NV, et al: Ventriculocoronary artery connections with the hypoplastic left heart: A 4-year prospective study: Incidence, echocardiographic and clinical features. Pediatr Cardiol 2010; 31: 1176–1185

今回の検討でMS/AAに対し初回手術でNorwood（BTS法）術を行った症例で死亡が多かったことは，BTSにより拡張期血圧がより下がったため冠血流量の減少を引き起こし，心筋虚血を悪化させた可能性が考えられる．MS/AA群がMA/AA群より突然死が多かったことは，MS/AA群においてLV-CA fistulaによる心筋虚血が強かった可能性が考えられる．

今回の対象で術前にLV-CA fistulaが超音波検査で疑われた症例は3例のみであった．死亡例の剖検がないため，実際のLV-CA fistulaの有無は不明であり，LV-CA fistulaと死亡の正確な因果関係を明らかにすることはできなかった．一方，Sathanandamら^10）

• 10) Sathanandam S, Cui W, Nguyen NV, et al: Ventriculocoronary artery connections with the hypoplastic left heart: A 4-year prospective study: Incidence, echocardiographic and clinical features. Pediatr Cardiol 2010; 31: 1176–1185

MS/AAではLVが高圧のまま残存し著明な心筋肥厚を来すことでNorwood術後の右室機能に悪影響を及ぼしている可能性も考えられる．今回の検討でHLHSの死因でRV dysfunctionが最も多かったことの原因には，残存左室の主心室である右室への相互作用による悪影響や，肥厚した左室心筋の酸素需要の増加も考えられる．

単心室の小児患者に対する心保護的薬物療法が有効であるというエビデンスは不足しているが，Yimら^11）

• 11) Yim DLS, Jones BO, Alexander PMA, et al: Effect of anti-heart failure therapy on diastolic function in children with single-ventricle circulations. Cardiol Young 2015; 25: 1293–1299

次に，Norwood手術時の肺動脈への血流路についてはいまだ議論がある．BTS法とRV-PA conduit法で生存率に差がないとの報告もあるが，BTS法では大動脈の拡張期血圧が下がるため，もともと冠血流の乏しいMS/AA群においてはさらに冠動脈血流減少の原因となり心筋虚血を引き起こす可能性はある^12, 13）

• 12) Polimenakos AC, Bokowski JW, Ghawi HS, et al: Fate of ventricular and valve performance following early bidirectional glenn procedure after norwood operation controlled for hypoplastic left heart syndome anatomic subtype. Pediatr Cardiol 2014; 35: 332–343
• 13) Sharma V, Deo SV, Huebner M, et al: In search of the ideal pulmonary blood source for the norwood procedure: A meta-analysis and systematic review. Ann Thorac Surg 2014; 98: 142–150

Fontan到達後の死亡例は，術後早期に死亡したMA/AAの1例のみで，MS/AA群でも他の群と変わらず良好な成績であった．これはFontan術により低酸素血症が改善され，心筋への酸素供給が増加し心筋虚血イベントが減少したため，他群と変わらない結果であった可能性がある．

今回の検討でHLHSの胎内診断が死亡に対する有意なリスクファクターとなった．重症先天性心疾患において胎内診断症例と出生後診断症例を比較すると，胎内診断群のほうが出生後診断群より1年生存率が低いとの報告がなされている^15, 16）

• 15) Oster ME, Kim CH, Kusano AS, et al: A population-based study of the association of prenatal diagnosis with survival rate for infants with congenital heart defects. Am J Cardiol 2014; 113: 1036–1040
• 16) Wright LK, Ehrlich A, Stauffer N, et al: Relation of prenatal diagnosis with one-year survival rate for infants with congenital heart disease. Am J Cardiol 2014; 113: 1041–1044

本研究の限界として，比較的長期の後方視的検討であることが挙げられる．typical HLHS全体での1年生存率は本研究期間前半の1998年から2006年までは59％，後半の2007年から2015年では70％と改善傾向であった．これは年代により手術手技の向上，術式の変化および内科管理の変化が含まれるためと考えられる．また，LV-CA fistulaの診断が不十分であり（初回手術前の心臓カテーテル検査，エコー，剖検例），術前にLV-CA fistulaの有無を明らかにし，術式を選択し生存改善を試みる必要がある．

typical HLHSにおいて大動脈弁，僧帽弁分類によるMS/AAサブタイプと胎内診断陽性は高リスクであった．Fontan術後予後は他群と変わらず良好であることから，LV-CA fistulaの診断精度向上と，心筋虚血の防止，右室機能保護を念頭においた右心バイパス術前の治療戦略の見直しが必要である．