肺動静脈瘻（PAVM）は多くが遺伝性出血性末梢血管拡張症（HHT）に合併する．我々はPAVMを契機に発見され，脳脊髄動静脈瘻の破裂により死亡したHHT小児2例を経験した．2例は4歳時に低酸素血症からPAVMと診断された．
症例1: PAVMに対してコイル塞栓を4回行ったが効果は限定的であった．脳動静脈瘻を合併したが経過観察されていた．7歳時より繰り返す鼻出血と皮膚の毛細血管拡張を認め，遺伝子検査でendoglin遺伝子の変異が確認され，HHTと診断した．7歳5か月時に脳動静脈瘻が破裂し死亡した．
症例2: 微小かつびまん性PAVMのためコイル塞栓適応外と判断した．脊髄動静脈瘻を合併したが経過観察されていた．皮膚の毛細血管拡張がありHHTが疑われたが，5歳6か月時に脊髄動静脈瘻が破裂し死亡した．
HHTは全身の血管形成異常を起こし，敗血症が主な死因である．我々小児循環器科医はPAVMに注意が偏る傾向にあるが，死因として脳脊髄動静脈瘻も稀でなく，中枢神経，消化器等を評価し，各科と連携してのフォローが必要である．しかし本症例のように治療不能例や予期せぬ転帰をたどる例もあり，治療に難渋する疾患である．
Key words: pulmonary arteriovenous malformations; hereditary hemorrhagic telangiectasia; cerebral arteriovenous malformations; spinal arteriovenous malformations
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肺動静脈瘻（pulmonary arteriovenous malformations: PAVM）は肺動脈が毛細血管を介さずに肺静脈に接続する奇形であり，右左シャントから低酸素血症を引き起こす．治療の第一選択はカテーテル治療であるが1），再発をしばしば経験する．遺伝性出血性末梢血管拡張症（hereditary hemorrhagic telangiectasia: HHT）では，高率にPAVMを合併するが，肺以外にも脳や脊髄・肝臓にも動静脈瘻（arteriovenous malformations: AVM）を形成し，それが予後に関わることもある2）．今回，我々はPAVMを契機に発見され，肺移植を念頭においた経過観察中に，脳脊髄AVMの破裂により死亡した小児2例を経験したため報告する．
4歳10か月 男児
ばち指
母には特記事項なし，父の詳細は不明
鼻出血なし．その他特記事項なし
4歳9か月時，ばち指を指摘され，当院に紹介された．SpO2 75％と低酸素血症を認めた．胸部単純レントゲンで右肺の異常陰影を認め，胸部CTで多発性肺動静脈瘻と診断した．4歳10か月時，コイル塞栓術のため入院となった．
身長110 cm，体重15.7 kg，収縮期血圧76 mmHg，脈拍100/分，呼吸数28/分，SpO2 65％と低酸素血症を認めた．頬部に毛細血管拡張を認めた．心音ではII音の亢進は認めなかった．肺野に雑音は認めなかった．
胸部X線，胸部CTでは左右全肺野に結節影を認めた（Fig. 1a, b）．頭部MRIでは右小脳半球に1.5 mm大のAVMを認めた（Fig. 2a）．腹部エコー・CTでは肝臓や消化管のAVMは認めなかった．
(a) Chest X-ray and (b) computed tomography; (c) cardiac catheterization shows multiple, diffuse PAVM in both lungs.
(a) AVM in the right cerebellum at 4 years and (b) hemorrhage in the right cerebellum with new AVM near the bilateral basal ganglia at 6 years.
肺動脈造影では左右全肺野に多発性に大小の肺動静脈瘻を10か所以上認めた．左室圧64/4 mmHg，右室圧15/4 mmHg，肺動脈圧13/6（8）mmHg，肺動脈楔入圧4 mmHg，心係数（CI）6.4 L/min/m2，肺体血流比（Qp/Qs）0.55，肺血管抵抗（Rp）1.2 Wood U・m2，transpulmonary gradient（TPG）4 mmHgであった．左肺のPAVMに対してコイル塞栓を行った結果，SpO2 65％から75％に上昇した．
以降，計4セッションで塞栓術を行った（Fig. 3a）．治療後はSpO2の上昇を認めるものの，効果は限定的であり，肺移植を検討していた．6歳11か月時，頭部MRIでは両側基底核に新たなAVMを認め，右小脳AVMは少量出血を伴っていた．しかし，症状がなく，易出血性でびまん性であることから当院での治療は困難と判断され，コイル塞栓の適応について他院にコンサルトの予定であった（Fig. 2b）．同時期の遺伝子検査でendoglin（ENG）遺伝子の変異（Lys362Valfs（1084_5delAA））を認め，7歳0か月より頻回の鼻出血があり，HHTと確定診断した．7歳5か月時，突然の意識障害に対して頭部CTを施行したところ，小脳AVMからの出血がクモ膜下腔へ穿破し，脳浮腫を来していた（Fig. 3b）．意識障害は遷延し，無呼吸も認めるようになり，浮腫による脳幹圧排が考えられた．家族と協議の上，人工呼吸管理は行わない方針となり，そのまま死亡した．
(a) Chest X-ray at 5 years of age after the fourth treatment shows many coils in both lungs. (b) Computed tomography of the head shows subarachnoid hemorrhage from a ruptured right cerebellar AVM and cerebellar edema.
4歳0か月 男児
低酸素血症
母には特記事項なし，父の詳細は不明
鼻出血あるも1回/年．その他特記事項なし
3歳10か月時，肺炎治療後にSpO2 90％と低酸素血症が遷延した．造影CTで脊髄動静脈瘻を認め，肺動静脈瘻も疑われ当院受診となった．4歳0か月時，心臓カテーテル検査のため入院となった．
身長95.0 cm，体重12.4 kg，収縮期血圧85 mmHg，脈拍110/分，呼吸数25/分，SpO2 86％と低酸素血症を認めた．心音ではII音の亢進を軽度認めた．頬部に毛細血管拡張を認めた．
胸部X線，胸部CTでは結節影を認めなかった（Fig. 4a, b）．頭部MRIでは異常は認めなかった．腹部エコーでは肝臓や消化管のAVMは認めず，門脈血流も異常は認めなかった．脊髄CTでは第5胸椎から第1腰椎レベルに動静脈瘻を認めた（Fig. 5）．
(a) Chest X-ray and (b) computed tomography show no abnormal findings. (c) Cardiac catheterization shows small, diffuse PAVM in both lungs.
左室圧80/10 mmHg，右室圧44/9 mmHg，肺動脈圧48/25（37）mmHg，肺動脈楔入圧9 mmHg, CI 7.2 L/min/m2, Qp/Qs 0.81, Rp 1.2 Wood U・m2，TPG 28 mmHgであった．肺動脈造影では結節影は認めないものの肺静脈が早期に造影された．コントラスト心エコーでは左右肺動脈とも強陽性であった．微小かつびまん性PAVMであり，コイル塞栓術は行わなかった．
在宅酸素療法の導入を行い，SpO2 80％台で推移した．肺移植を検討しながら外来経過観察としていた．脊髄AVMについては，4歳6か月頃より排尿障害を認めるようになった．排尿障害を認めたが，脳神経外科コンサルトの上，治療しても更なる脊髄麻痺を起こす可能性があり，根治不能であると判断され，保存的に経過観察されていた．5歳6か月時，突然の頭痛，意識レベルの低下を認めた．頭部CTでクモ膜下出血を認め，脊髄AVMによる出血と考えられた（Fig. 6）．脳ヘルニアとなり死亡した．
HHTは脳，肺，消化管，肝動静脈奇形を高率に合併する常染色体優性遺伝性疾患である．その頻度は5,000～10,000人に1人の発生とされ，死亡率は2～4％とされている．またHHTに合併する肺・肝臓AVMはそれぞれ30％，脳AVMは10～20％とされている．脊髄AVMの頻度は高くはないが，その頻度は正確にはわかっていない3）
．診断にはCuraçaoの診断基準が用いられ，①鼻出血・②皮膚・粘膜の末梢血管拡張症・③内蔵病変（肺・脳・肝・脊髄の動静脈奇形，胃腸末梢血管拡張症）④1親等の家族歴あり，の4項目のうち3項目以上で確実，2項目で疑いとされている．また遺伝子検査でも診断は可能である．原因遺伝子としてENG, ACVRL1, SMAD4の3遺伝子が同定されており，それ以外にも2か所の遺伝子座の関与が示されている3）
．症例1は3項目を満たし，HHTと診断した．遺伝子検査ではENG遺伝子の変異を認めた．症例2は2項目を満たしHHT疑いであったが，遺伝子検査は行っていなかった．Bosslerらによると，1項目しか満たさない場合でも半数に遺伝子変異を認めると報告しており，診断基準を満たさない場合は遺伝子検査を考慮する必要がある4）．またHHTの症状は年齢が進むにつれて出現しやすくなることから，小児では1項目でも“potential HHT”として，CTやMRIによるスクリーニングを行っている報告も認める5）．遺伝子検査を施行しない場合にも1項目でも満たせば，本疾患を念頭に検査を進めるべきである．
PAVMの治療は経カテーテル塞栓術が第一選択である1）．コイル塞栓のほか，Amplatzer vascular occluderによる塞栓も報告されている6）．しかし，症例1のように時間とともに塞栓を行った部位以外の肺にPAVMが発達し，カテーテルを繰り返すも効果が乏しくなる例もしばしば経験する．多発性PAVMは肺移植の適応疾患に含まれ，我々の調べる限り現在までHHT 3例を含む4例の報告がある7–9）
．HHTに対する肺移植が行われても，多臓器合併症の懸念は残るが，両肺移植を行われ脳AVMの改善を認めたとの報告もある7）．シャント量の減少が脳AVMの改善につながった可能性はあるが，機序ははっきりしていないと述べられている．本2症例では移植による肺以外の瘻の縮小も考え，肺移植を念頭におき，経過観察を行っていた．肺移植後にPAVMの再発があるかどうかはまだ明らかではなく今後症例の蓄積が必要である．
症例2には平均肺動脈圧37 mmHg, TPG 28 mmHgと肺高血圧症を合併していた．肺高血圧症の原因の多くはAVMによる高心拍出に伴うものであるが，一部肺血管抵抗上昇に伴うものも認め，その鑑別にはTPGが参考になるとされる10）．肺高血圧の頻度に関してのデータは乏しいが，SopeñaらはHHT29例の心エコーでの評価で肺高血圧の所見を有する症例が45％あり，その所見を認める症例の予後は悪いと報告している11）．肺血管抵抗が高い症例，もしくはTPGが高値な症例に限っては，通常の肺高血圧治療ガイドラインに準じて，プロスタサイクリン系薬剤，エンドセリン受容体拮抗薬，ホスホジエステラーゼV阻害薬いずれも使用されうる．いずれの薬剤も出血を助長することがあり，注意を要する12）．ただし，高心拍出による肺高血圧例が多いため，薬物治療の適応は限られる．症例2では薬物療法は行わず在宅酸素のみで経過観察としていた．また肺高血圧に合併したPAVMに対する経カテーテル塞栓術の是非については症例ごとに考えるべきであり，その治療方針に苦慮する．
一般的にHHTの死因は脳膿瘍，敗血症などが多いとされているが，本症例のように脳脊髄AVMが破裂し死亡に至る例があると認識すべきである．脳AVMの破裂の新生児例や，稀とされる脊髄AVM破裂の小児例の報告も認める13, 14）
．本疾患の死因として脳脊髄AVMは稀ではなく，治療不能例や予期せぬ転帰をたどる例もあり，治療に難渋する病変である．
HHTでは死因として脳脊髄動静脈瘻も稀でなく，中枢神経，消化器等を評価し，関連各科と連携してのフォローが必要である．しかし一部の症例においては治療不能例や予期せぬ転帰をたどる例も認める．
今回，我々はPAVMを契機に発見され，肺移植を念頭においた経過観察中に，脳脊髄AVMの破裂により死亡した小児2例を報告した．
本論文について開示すべき利益相反（COI）はない．
1) White RI Jr, Pollak JS, Wirth JA: Pulmonary arteriovenous malformations: Diagnosis and transcatheter embolotherapy. J Vasc Interv Radiol 1996; 7: 787–804
2) Giordano P, Lenato GM, Suppressa P, et al: Hereditary hemorrhagic telangiectasia: Arteriovenous malformations in children. J Pediatr 2013; 163: 179–186
3) 塩谷隆信：遺伝性出血性毛細血管拡張症（オスラー病；HHT）の診療マニュアル．増補版，東京，中外医学社，2015
4) Bossler AD, Richards J, George C, et al: Novel mutations in ENG and ACVRL1 identified in a series of 200 individuals undergoing clinical genetictesting for hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): Correlation of genotype with phenotype. Hum Mutat 2006; 27: 667–675
5) Al-Saleh S, Mei-Zahav M, Faughnan ME, et al: Screening for pulmonary and cerebral arteriovenous malformations in children with hereditary haemorrhagic telangiectasia. Eur Respir J 2009; 34: 875–881
6) Trerotola SO, Pyeritz RE: PAVM embolization: An update. AJR Am J Roentgenol 2010; 195: 837–845
7) Fukushima H, Mitsuhashi T, Oto T, et al: Successful lung transplantation in a case with diffuse pulmonary arteriovenous malformations and hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Transplant 2013; 13: 3278–3281
8) Reynaud-Gaubert M, Thomas P, Gaubert JY, et al: Pulmonary arteriovenous malformations: Lung transplantation as a therapeutic option. Eur Respir J 1999; 14: 1425–1428
9) Svetliza G, De la Canal A, Beveraggi E, et al: Lung transplantation in a patient with arteriovenous malformations. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 506–508
10) Faughnan ME, Granton JT, Young LH: The pulmonary vascular complications of hereditary haemorrhagic telangiectasia. Eur Respir J 2009; 33: 1186–1194
11) Sopeña B, Pérez-Rodríguez MT, Portela D, et al: High prevalence of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Eur J Intern Med 2013; 24: e30–e34
12) Lyle MA, Fenstad ER, McGoon MD, et al: Pulmonary hypertension in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Chest 2016; 149: 362–371
13) Morgan T, McDonald J, Anderson C, et al: Intracranial hemorrhage in infants and children with hereditary hemorrhagic telangiectasia (Osler-Weber-Rendu syndrome). Pediatrics 2002; 109: E12
14) Calhoun AR, Bollo RJ, Garber ST, et al: Spinal arteriovenous fistulas in children with hereditary hemorrhagic telangiectasia. J Neurosurg Pediatr 2012; 9: 654–659
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