日本小児循環器学会雑誌

Online ISSN: 2187-2988 Print ISSN: 0911-1794
特定非営利活動法人日本小児循環器学会
Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 33(3): 234-238 (2017)
doi:10.9794/jspccs.33.234

症例報告

Treprostinil持続皮下投与の導入と継続に成功した精神発達遅滞を有する小児特発性肺動脈性肺高血圧症例

山口 洋平1，小宮 枝里子1，武井 陽1，笠木 実央子2，前田 佳真1，渡邉 友博2，梶川 優介1，細川 奨1，渡部 誠一2，森尾 友宏1，土井 庄三郎1

1 東京医科歯科大学医学部附属病院小児科

2 総合病院土浦協同病院小児科

受付日：2016年11月15日
受理日：2017年4月10日
発行日：2017年5月1日
HTMLPDFEPUB3

Treprostinilは，肺動脈性肺高血圧症に対して持続静脈内投与に加えて持続皮下投与で投与が可能なプロスタグランジンI2誘導体製剤で，日本国内でも成人症例の集積がある．今回，Treprostinil持続皮下投与を国内で初めて小児に導入し成功した．患児は7歳時に特発性肺動脈性肺高血圧症（IPAH）と診断され，内服3剤の併用と在宅酸素療法が行われたが改善が不十分であった．精神発達遅滞のため中心静脈カテーテル管理が困難と判断され，Treprostinil持続皮下投与を導入し，半年の経過観察中にWHO機能分類および心臓超音波検査所見が改善した．Treprostinil持続皮下投与は小児IPAHにも有効性が示唆され，Epoprostenol持続静脈内投与の導入・継続が難しい患児やEpoprostenol持続静脈内投与からの離脱を考えている患児に良い適応があると思われる．

Key words: treprostinil; continuous subcutaneous infusion; pediatric idiopathic pulmonary arterial hypertension

© 2017 特定非営利活動法人日本小児循環器学会

はじめに

Treprostinilは半減期が長く温度安定性が高いプロスタグランジンI2誘導体（PGI2）で，国内では静脈内投与または皮下投与，海外では加えて吸入でも投与可能である．Treprostinil持続皮下投与は，2013年にNiceで開催された第5回肺高血圧症国際シンポジウム1）

および2015年のESC/ERS肺高血圧症ガイドライン2）では，WHO機能分類III度にClassI，WHO機能分類IV度にClassIIaで推奨され，2015年のAHA/ATSの小児肺高血圧症ガイドライン3）では，Higher Risk群にClassIで推奨されている．肺動脈性肺高血圧症に対してわが国でも2014年3月に承認され，成人症例の集積はあるが小児症例の報告はない．今回，精神発達遅滞を有する小児IPAH例にTreprostinil持続皮下投与を安全に導入・継続できた．

症例

症例

9歳男児

入院目的

特発性肺動脈性肺高血圧症（Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension: IPAH）に対するTreprostinil持続皮下投与の追加導入

既往歴

口蓋裂（2歳手術），精神発達遅滞，てんかん，アトピー性皮膚炎

家族歴

特記事項なし

現病歴

5歳時の就学前検診で心雑音を指摘され，6歳時の学校心臓検診で心電図異常を指摘された．前医を受診し肺高血圧症が疑われたが，精神発達遅滞のため両親が精査・治療に消極的であり，そのまま放置された．その4か月後に1回目の，さらに3か月後に2回目の失神発作を起こし，ようやく両親の精査・治療への同意が得られ，学校心臓検診からほぼ1年が経過した7歳時に，心臓カテーテル検査（Table 1

）を施行した．肺動脈圧（PAp）＝75/45（60）mmHg，肺血管抵抗係数（PVRi）＝17.0 U・m2であり，肺高血圧関連の既知の遺伝子変異がなく，病歴・家族歴，身体所見，各種検査所見と併せてIPAHと診断された．Beraprost，Sildenafilの内服と在宅酸素療法（Home Oxygen Therapy: HOT）が導入されたが改善なく，Bosentanの内服が追加された．治療開始後1年となる8歳時の心臓カテーテル検査でPAp＝76/38（48）mmHg，PVRi＝13.6 U・m2と改善を認めたが，心臓超音波検査での右室機能は不良で，右房・右室拡大も著明であり，WHO機能分類の改善を認めないことから，効果不十分と判定した．Epoprostenol持続静脈内投与の追加が考慮されたが，精神発達遅滞のため中心静脈カテーテル管理が困難と判断された．SildenafilからTadalafilに変更したが，9歳時の心臓カテーテル検査でPAp＝68/28（44）mmHg，PVRi＝8.4 U・m2と有意な変化を認めなかった．この時点でTreprostinil持続皮下投与の導入を推奨したが，合併症としての局所疼痛に対して拒否感が強く，開始に至るまでには時間を要した．発症時には治療開始の遅れで症状が悪化したことを想起していただき，最終的に両親の同意が得られ入院となった．

Table 1 Cardiac catheterization data
SessionBefore treatment11 months after treatment25 months after treatment
Pressure (mmHg)
RA (m)2155
PA (s/d/m)75/45/6076/38/4868/28/44
PAW (m)1379
Ao (s/d/m)78/50/6494/58/7594/52/74
Systolic Pp/Ps0.960.810.72
Mean Pp/Ps0.940.640.64
PVRi (U・m2)17.013.68.4
Qp (L/min・m2)2.83.04.5
TherapyNoneBer＋Sil＋BosBer＋Tad＋Bos
RA: right atrium, PA: pulmonary artery, PAW: pulmonary artery wedge, Ao: aorta, s: systolic pressure, d: diastolic pressure, m: mean pressure, Pp/Ps: pulmonary-to-systemic pressure ratio, PVRi: pulmonary vascular resistance, Qp: pulmonary blood flow, Ber: Beraprost, Sil: Sildenafil, Bos: Bosentan, Tad: Tadalafil

理学所見

身長119.3 cm，体重17.6 kg，体温36.8°C，心拍数81/分，呼吸数20/分，血圧101/57 mmHg，経皮的酸素飽和度95％（室内気）であった．WHO機能分類III度，胸部でII音の亢進と胸骨左縁第4肋間を最強点とする2/6の汎収縮期雑音を聴取し，腹部で肝臓を2 cm触知した．浮腫は認めなかった．

検査所見

血液検査でBNP 45.0 pg/mLと軽度上昇していた．胸部X線で心胸郭比63％，右第2弓・左第2, 4弓の突出を認めた．12誘導心電図では著明な右房・右室負荷所見を認めた．心臓超音波検査では，短軸像で右室に圧排された三日月型の左室，四腔像で著明な右房・右室拡大と中等度三尖弁逆流を認めた．

入院後経過

皮下投与部位は，患児の手が届きにくい上腕伸側を選択した．アトピー性皮膚炎により皮膚症状が悪化しやすいため，注射針周囲のテープを直接貼らずに被覆保護材を間に挟む工夫をした（Fig. 1

）．両親による確実な穿刺手技獲得のため，差し替えを3回行った．Treprostinil 2 ng/kg/minから投与開始し，1～2日ごとに約2 ng/kg/minずつ，10日間で13.5 ng/kg/minまで増量し退院とした（Fig. 2）．有害事象は一時的な軟便のみであった．

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Fig. 1 Subcutaneous local infusion site and route

Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 33(3): 234-238 (2017)

Fig. 2 Administration course of treprostinil

退院後経過

Treprostinil持続皮下投与導入2か月後から，運動耐容能の改善が明らかとなった．導入前は基本的には座位を好み，平地はゆっくり歩行していたものの階段は抱っこを求めていた．導入後は自宅の階段の上り下りが頻繁となり，駅の長い階段も上りきるようになった．遊びでも体を動かす割合が増え，友人との関わりも多くなった．患児の生活の質が改善され，両親の治療への取り組みはますます積極的になっていった．

Treprostinilの投与量は，局所の痛みと腫脹のため思うようには増量できず，半年間で14.8 ng/kg/minまでの増量に留まったが，WHO機能分類はIII度からII度に改善した．心臓超音波検査で右房・右室拡大の軽減と三尖弁逆流の減少を認め，胸部X線で心拡大の改善を認めた（Table 2

）．注射部位の疼痛の有無は，投与側の上肢の動かし方，両親が注射部位に触れた際の嫌がり方で判断した．疼痛は同一部位での留置を続けることで明らかに軽減し，平均2～3週間の投与を同一部位で継続した．

Table 2 Laboratory data
SessionBefore treatment11 months after treatment25 months after treatment37 months after treatment
TTE
LVDd (mm)16253732
TRpg (mmHg)1011076954
PRpg (mmHg)53686044
RV MPI on TD1.151.180.850.64
TAPSE (mm)9.512.415.517.5
CTR (％)69726762
BNP (pg/mL)935106930.770.4
TherapyNoneBer＋Sil＋BosBer＋Tad＋BosBer＋Tad＋Bos＋Tre
TTE: Transthoracic echocardiography, LVDd: Left ventricle end-diastolic diameter, TRpg: Tricuspid regurgitation pressure gradient, PRpg: Pulmonary regurgitation pressure gradient, RV: Right Ventricle, MPI: Myocardial performance index, TD: Tissue doppler method, TAPSE: Tricuspid annular plane systolic excursion, CTR: Cardiothoracic ratio, Ber: Beraprost, Sil: Sildenafil, Bos: Bosentan, Tad: Tadalafil, Tre: Treprostinil

考察

Treprostinilの皮下投与は，静脈内投与に比し導入時の患児や両親の抵抗感は少ない．感染の危険性や重症度が低く，感染しても対処が比較的容易である．半減期が長いため，投与を中断して入浴が可能であり，不慮の投与中断に伴う急激な病態悪化の危険性が低い．温度安定性が高いため，冷却剤が不要である（Table 3

）．また，Epoprostenolと比べて，PGI2に典型的な血管拡張に伴う副作用（頭痛，紅斑，下痢，下顎痛など）が少ないと報告されている4）．またEpoprostenolによる血小板減少例では，Treprostinilへの切換えで回復する症例は多い．

Table 3 Characteristics of treprostinil
Treprostinil scEpoprostenol iv
FormLiquidPowder
DiluentNoYes
pH6.1–6.611.7–12.3
Half-life0.8–4.6 h6.3 min
Stability time72 h (37°C)12 h (＜40°C)
Exchange frequencyEvery 3 daysEveryday
sc: subcutaneous infusion, iv: intravenous infusion

Treprostinil持続皮下投与の最頻の副作用は注射部位の疼痛で85％に認められ，8％が投与中止になったと報告されている5）

．最近の報告によると，疼痛はTreprostinilの濃度や速度と関連性がなく，注射針を留置し投与開始後3日目が最も強く，その後軽減する．局所の鎮痛・冷却/加温，非オピオイド/オピオイド鎮痛薬を併用することで，忍容性が得られると報告されている（Fig. 3）6）．小児では，腹部ではなく上腕伸側が最も忍容性が高く，同一部位で平均2週間投与を続けることで8人中7人が治療継続可能だったとの報告がある7）．本例でも，上腕伸側で2～3週間ごとに注射部位を変更することで忍容性が得られ，有害事象は一時的な軟便のみであった．なお，疼痛の表出に制限のある精神発達遅滞を有する患児においては，患児の感情を読み取れる者が注射部位に触れて確かめるなど，周囲からの能動的な確認が必要である．

Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 33(3): 234-238 (2017)

Fig. 3 Pain score of infusion site

Treprostinil持続皮下投与を8人の肺動脈性肺高血圧症（PAH）患児（年齢中央値4歳，1.5～10歳）に導入した報告で，WHO機能分類，心拍出量および肺血管抵抗の改善を認めた7）

．PGI2導入後に長期的な血行動態変化を評価した小児（平均年齢7.7±5.2歳）の報告では，Treprostinil持続静脈内投与/皮下投与はEpoprostenol持続静脈内投与の1.3～1.5倍の投与量で同等の効果を示した8）．13人のPAH患児（平均年齢11歳，3～17歳）でEpoprostenol持続静脈内投与からTreprostinil持続静脈内投与に変更した報告では，Epoprostenolの1.25～1.75倍の投与量で6分間歩行距離，WHO機能分類および平均肺動脈圧に変化がなかった4）．Treprostinilは持続静脈内投与と持続皮下投与で生物学的に同等とされている9）．本例でも，WHO機能分類・心臓超音波検査所見で改善の可能性が示唆された．

Treprostinil持続皮下投与は小児でも導入・継続でき，小児IPAHにも有効性が示唆される．Epoprostenolの適応と判断されるが持続静脈内投与が困難な患児，持続静脈内投与導入に抵抗感を有する患児，感染，血小板減少や血栓形成のために継続困難な患児，Epoprostenol持続静脈内投与からの離脱を考えている患児に良い適応がある．小児に対するTreprostinil持続皮下投与のエビデンスは少なく，今後特に長期予後についてさらに検討する必要がある．

利益相反

本論文について，開示すべき利益相反（COI）はない．

引用文献

1) Galiè N, Corris PA, Frost A, et al: Updated treatment algorithm of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62 Suppl: D60–D72

2) Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016; 37: 67–119

3) Abman SH, Hansmann G, Archer SL, et al; American Heart Association Council on Cardiopulmonary, Critical Care, Perioperative and Resuscitation; Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; the American Thoracic Society: Pediatric pulmonary hypertension: Guidelines from the American Heart Association and American Thoracic Society. Circulation 2015; 132: 2037–2099

4) Ivy DD, Claussen L, Doran A: Transition of stable pediatric patients with pulmonary arterial hypertension from intravenous epoprostenol to intravenous treprostinil. Am J Cardiol 2007; 99: 696–698

5) Simonneau G, Barst RJ, Galie N, et al; Treprostinil Study Group: Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 800–804

6) White RJ, Levin Y, Wessman K, et al: Subcutaneous treprostinil is well tolerated with infrequent site changes and analgesics. Pulm Circ 2013; 3: 611–621

7) Levy M, Celermajer DS, Bourges-Petit E, et al: Add-on therapy with subcutaneous treprostinil for refractory pediatric pulmonary hypertension. J Pediatr 2011; 158: 584–588

8) Siehr SL, Ivy DD, Miller-Reed K, et al: Children with pulmonary arterial hypertension and prostanoid therapy: Long-term hemodynamics. J Heart Lung Transplant 2013; 32: 546–552

9) Laliberte K, Arneson C, Jeffs R, et al: Pharmacokinetics and steady-state bioequivalence of treprostinil sodium (Remodulin) administered by the intravenous and subcutaneous route to normal volunteers. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 44: 209–214

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