日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

心不全の薬物療法の発達によって拡張型心筋症患者の治療は20年前と比較して格段の進歩を遂げている．しかしながらいまだに薬物療法では救命し得ない症例も多数存在し，小児心臓移植のほとんどない本邦では渡航移植に頼っているのが現状である．成人ではもはや確立された治療体系である補助循環，左心補助人工心臓が小児例においてこそ移植あるいは回復へのブリッジのために必要である．もともとドナーの少ない小児にこそ待機期間を安全に過ごすための機械的循環補助法は必須と言えるが，成人用に比して大きく開発が遅れており，過去には成人用の体外式左室補助人工心臓が小児に使用されその成績は芳しいものではなかった．Berlin Heart EXCORの登場によりその成績は向上したが，成人用埋め込み型のようにQOLを保てるデバイスはいまだに存在しない．本稿では小児用左室補助人工心臓のこれまでの経緯と将来展望について述べる．

小児に対する左室補助人工心臓による治療の歴史は，本来成人向けに開発されたデバイスをティーンエージャーやそれより若い，やや体格の大きい小児に流用していた経緯があるが，その成績は惨憺たるものであった．また仮にうまくいっても管理に大きな労力を要することが報告されている^1）．米国における小児心臓移植データベースの報告では^2）14歳以上では6か月生存は成人用LVADの使用で90％以上とされていたが，10歳以上では38％と到底満足できない成績であった．唯一使用できたECMOに関しても，全米での心不全入院の大規模調査において，死亡のリスクは腎不全とECMOの使用と報告されており^3, 4），長期生存を得るためには小児用LVADの開発が必要であると考えられていた．

1. Berlin Heart

1991年にドイツで臨床に導入され1996年にヨーロッパでは承認されていてすでに20年以上の歴史のある機器である．アメリカでの使用は2000年に人道的使用（compassionate exemption）があり，2009年にカナダで，2011年にやっとアメリカでFDAの認可を取得した．その後は急速に使用数が増加し，今や北米とヨーロッパで1,700例以上の臨床使用があり，その成績はECMOと比較して補助期間は長く，生存率，移植到達率とも有意に良好である^5, 6）．このデバイスは，患者の体重に応じたサイズが取り揃えられていることが特徴で，移植待機期間の長期化により乳幼児が成長することでポンプサイズも各種取り揃えられていて，最新では15 mLが追加^7）されたことにより10, 15, 25, 30, 50, 60 mLの体外式ポンプが選択でき，これをIKUSというドライバと組み合わせて用いる（図1）．しかしながら実臨床では成人用埋め込み型LVADの普及により大きなサイズが使われることはほとんどないと言ってよく，実質上小児専用のVADである．

図1 Berlin Heartの各サイズポンプと駆動装置IKUS

米国の承認以前2000～2007年の間に埋め込まれた73例の臨床成績の分析からは両心VADの使用，低体重などが死亡のリスクファクターとされた^8）．米国承認前の2007年から2010年の207例のデータからは，平均サポート期間は40日で12か月の生存率は75％であり，64％が移植に到達，6％が離脱，5％がon deviceと報告されている^9）．

Jaquissらが2011年の米国でのFDA承認後にIDE（investigational device exemption）群と承認後患者群の全295症例で承認前後を比較した報告では，承認後にはより条件の悪い患者に装着しているにもかかわらず，心臓移植到達率，離脱生存率においては軽度悪化しているものの大きな差はなく，有用な治療方法であることが証明されている^10）．しかしながら，先天性心疾患患者においては非先天性心疾患（心筋症）との比較で先天性心疾患でのアウトカムは極めて悪く，特に1歳未満で先天性心疾患に手術がなされている場合，さらにECMOサポートを受けている場合は生存率は8％と報告されている^11）．

VADサポートの最も大きな，そして解決すべき問題は出血合併症，血栓塞栓症である．術後早期のヘパリン使用，ワーファリンによるINR3前後のコントロールが必要であるが，特に乳幼児では困難を極める．アジア人特に日本人においては，ワルファリンの効果延長，感受性増大傾向となる遺伝子多型を多く持っており特に注意が必要とされる^12, 13）．出血・血栓のイベントは凝固のパラメーター（INR, APTT）のみならず，感染・炎症のマーカーとも関連があると言われており^14），術後炎症反応の強い時期や感染症を合併する際には特に頻繁なチェックとコントロールが必要である．本デバイスの大きな特徴としては体外式であるためポンプ内血栓が観察可能である．明るいLEDライトなどを用いて肉眼で観察すると慣れれば細かい血栓や血流内での可動性血栓も認識可能である．血栓の好発部位はポリウレタンの弁の部分，もう一か所は送血管又は脱血管とポンプの金属コネクタ部分である．この部分は毎日数回の観察と発見した場合にポンプ交換を考慮した治療戦略が必要である．

もう一つのデバイスの合併症としては送脱血管刺入部の感染，創傷治癒の問題がある．特にサポート期間が長期になり患者のアクティビティが高くなるに従い送脱血管周囲のトラブルは増加する．決定的な治療法は心臓移植をしてVADを取り除くことであるが，補助中にはその創傷治癒サポートにVAC（Vacuum Assisted Closure）が有効であるという報告がある^15）．

神経学的発達の予後などの長期のフォローアップも必要と考えられており，何らかの神経学的，認知機能などに与える影響なども報告されている^16）．

本邦では2015年8月より保険償還されているが，2017年3月時点で治験症例を含む27例に植え込まれており，全例がLVADのみで両心VADの症例は現時点ではない．またサイズは10 mL pumpが9割以上を占めている．米国の研究でハイリスクとされる低体重若年群にもかかわらず，現時点で死亡症例はなく世界的に見ても例外的に良好な臨床成績と言える．この良好な成績は，使用できる施設が限定されていること，そもそもデバイスが高価すぎてあまり普及していないことなども要因と考えられる．成績が良い反面，国内ドナー不足は改善されておらず渡航移植が多いという問題も生じてきている．

2. HeartWare

定常流の遠心ポンプで動圧浮上と磁気浮上のハイブリッドタイプであり，そのサイズは50 cc重量は145 gと小型で，体格の小さい患者に適しており，ヨーロッパでは2009年にCEマークを取得しその実績は増加している．米国でも18歳以上の左心補助にしかFDAの承認がないものの小児に対するOff label useが増加している．トータル8,000例の植え込みに対して世界中で240例の小児使用が報告されており，2015年の国際心肺移植学会にて，体表面積1 m²以下，体重13～23 kgの11例で植え込みがなされ死亡症例なしという報告が，Edmonton, Berlin, New Castle大学の三施設よりなされた^17）．また，他の多施設よりの報告^18）では8歳から15歳の重症心不全患者の小児に平均234日のサポートを外来観察にて行っている．植え込み型の大きなメリットは退院管理が可能であることであり，今後の長期の成績に期待ができる．また本LVADは体格が小さい場合その心外にでたハウジング部分は心嚢内か左胸腔内に位置させるが，腹膜前にポンプのハウジングを置くことでより体格の小さい小児に対応することができるともされている^19）．小児のVAD治療ではすでにスタンダードな治療となっているBerlin Heart EXCORとのマッチングさせた患者群間での後方視的な比較においては遜色のない結果であり^20），QOLの優位性により適応する体格の小児患者ではさらに普及する可能性がある．小児（体重15 kg以上）に用いることができる埋め込み型VADとしては最も早く本邦で保険償還される可能性のあるデバイスである．

3. Jarvik Heart

Jarvik 2000 flow makerは埋め込み式軸流型ポンプで，心室内に本体が入るという点で小児においてポンプポケットがなく小型であるということは大きな利点である．2012年ローマのBambino Gestu病院においてBerlin Heart植え込み後に重篤な感染を起こした1歳6か月の拡張型心筋症の男児に対しに対しinfant用のJarvik 2000（図2）の埋め込み手術が行われ，13日間の補助を行ったという実績が報告されている．2014年に米国のNHLBIによるPumpKIN Trial（後述）で唯一生き残ったLVADであるInfant用Jarvik 2000とBerlin Heart EXCORのprospective studyが体表面積0.6以下または体重4～16 kgの心不全患者に対して1 : 1で目標症例数88（おのおの44例ずつ）の計画が立てられており，全米の22の小児心臓外科の基幹施設によって実施する計画が発表されたが，2015年4月の時点では再びIn vitroの実験に戻っているという報告があり，現時点ではそれ以上の情報は得られていない．

図2 イタリアで実臨床に使われたInfant Jarvik 2000

4. MVAD

小型の定常流ポンプで，本体のほとんどが心室内に入るハウジング部が小さいデザインであるので，全体で15 ccの容積しかなく，Jarvik 2000に近い構造である（図3）．上記のHeartWare社製で動圧と磁気浮上のハイブリッド軸受方式の非接触型インペラデザインであるところはHVADと同じである．

図3 MVAD

5. Nipro-NCVC M型

1990年代初めより臨床使用されている体外設置式左室補助人工心臓であり，国内では当初Post Cardiotomyのみの適応であったが，現在はBridge to transplantationデバイスとしての保険承認が下りている．当初はS, M, Lの三種類があり臨床でも使用されたことがあったが，成人用のL型以外は製造されなくなり20年以上販売が中止されている．近年小児用のVADが本邦にないことから注目されたが，改良が必要であり，M型（40 mL）ポンプ（図4）の前臨床研究が行われていてPMDAに申請中との情報を得ている．もともと保険収載されていたデバイスであるのですぐに使用できることも期待されたが，使用されている人工弁の製造中止などの問題もあり実現していない．

図4 Nipro LVASポンプ

（左）小児用（30 cc），（右）成人用（70 cc）

6. 一時左心バイパス

純粋に循環補助で，肺の酸素化，ガス交換に問題なく長期になる場合ECMOでは人工肺の耐久性が問題になる．そこで左心系からの脱血，動脈への送血での左心バイパスで回路交換の頻度が少なくなるのでECMOよりも長期補助を行うことが可能となる．世界的にはCentriMag^21, 22）は急性期の左心バイパス用ポンプとして最も使われているデバイス（図5）であるが，基本的にはRota Flow, Bio-Medicus, TandemHeartなどの耐久性の良い新世代の遠心ポンプであればカニューラとチューブの組み合わせで施行可能である．長期VADに移行できるかどうかを見極めるBridge to Decisionのデバイスとしての位置づけであるが，米国の実際の臨床では急性期，患者の全身状態が極めて悪く人工心肺を使用せずに装着したい場合には左心房脱血，上行大動脈送血を通常の送血管，脱血管を用いて行い，患者の全身状態が人工心肺下に耐えうると考えられる場合にはBerlin Heartなどのカニューラを用いてそこに遠心ポンプを接続することがしばしば行われている．

図5 Centrimag遠心ポンプ

7. TAH（全置換型人工心臓）

両心補助の必要な場合VADを二台装着することも可能ではあるが，そういった患者では全置換型人工心臓が良い適応である場合がある．LVADが普及し，左心補助のみでも多くの症例がRVADなしに救命できていることから開発当初に比してまだ遅れている感が否めないが，Syncardia（CardioWest社）などの全置換型の人工心臓では小型バージョン（50 cc/50 cc）の登場で先天性心疾患の患者にも応用されつつある^23）．左室補助人工心臓では十分なサポートのできないフォンタン型手術後の患者において全置換型人工心臓が有効との報告がある^24, 25）．

IntermacxのなかにPedimacsがあり，これはIntermacsが成人で長期使用が承認されたLVAD症例を対象にしているのと異なり，Pedimacsでは一時使用を含む19歳未満の小児VAD全般を対象にしている^26）．小児では術前の病態，合併症の定義，頻度も異なるので小児VADに特化して成績の改善の期待因子，そして合併症のリスクファクターなどを明らかにすることでより良い成績を得られるためのガイドライン作成を目指して2012年から始められている．興味深いデータは世界中の約250例の小児VADデータ中，5歳以上の患者では80％以上に定常流ポンプが埋め込まれている点である．Berlin Heart EXCORの成績は小児VADの治療成績を劇的に改善したというものの大きなサイズのEXCORを使う施設はほとんどないというのが現状である．

成人のLVADの導入時期に関してはFaster is betterが原則であり，かつ成人の重症心不全の進行スピードは緩徐で，進行程度，進行時間を予測することが小児のそれに比べて容易である．しかも埋め込み型定常流LVADの発達により治療成績が飛躍的に向上し，脳血管障害をはじめとした合併症発生率が減少していることから，この2006年と2011年を比較すると年間でIntermacs Profile 1で埋め込まれる率が半分以下になり，Profile 3での埋め込み率が3倍以上になっている．現時点で唯一使用できるBerlin Heartの治療成績が向上しているとはいえ脳血管障害の発生率は約30％^6）であり，埋め込み型定常流LVADに比較するといまだに高いと言える．以上より現時点であまり早期のLVAD導入は小児では好ましくないと考えられる．

現時点（2017年）においては小児用補助人工心臓として本邦で使用できるものはBerlin Heart社のEXCORに限定されており，その台数が限られていることより本治療が普及しているとは言いがたい．適切に使用すれば今まで救命できていなかった末期小児重症心不全患者の救命方法としては極めて有効である．成人のような埋め込み型で自宅待機，就学職場復帰のようなデバイスの出現が理想ではあるが，現時点では技術的な問題点の克服にまだ年月がかかると予想される．世界的にも2006年の米国National Heart Lung and Blood Instituteが公募した小児用機械的循環補助プログラム（Pumps for Kids, Infants and Neonates: PumpKIN trial）に採択された5つのプロジェクト中に三種類の植え込み式左心補助人工心臓の計画（Pedipump VAD^27），infant Jarvik, PediaFlow VAS^28））が含まれていたが，現時点ではJarvikのみしか残っておらず，しかもヨーロッパでの数例の臨床応用の後臨床使用は行われていない事実からみて，現時点では先天性心疾患に対する埋め込み型人工心臓は成人並みの体格に達した症例に限られ，体重40 kg以上は成人用，15～40 kgはHVAD，それ以下はBerlin Heartという図式が当分続くと考えられる．