日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

Fontan術は，その非生理的循環に関連して術後遠隔期に様々な合併症を来すことが課題となっており，近年，肝線維症，肝硬変，肝細胞癌などの肝合併症に関する報告が増加している．これらのFontan関連肝合併症（Fontan associated liver disease: FALD）に関しては，頻度，機序，病態等に関してまだ不明な点が多い^1）

• 1) 藤澤知雄，田中靖彦：Fontan循環における肝合併症．日小児循環器会誌2013; 29: 162–170

我々はFontan術後10年で著明な黄疸で発症し，剖検所見でショック肝と診断した一例を経験した．Fontan術後にショック肝を合併した報告は少なく，その病態に関して文献的考察を加え報告する．

症例

13歳男児．

家族歴

特記事項なし．

既往歴

セフェム系・ペニシリン系抗生剤で薬剤性肝障害の既往あり．

現病歴（心カテーテル検査データをTable 1に示す）

胎児期にEbstein奇形と診断．在胎40週0日，3,624 gで出生．Ebstein奇形，心室中隔欠損（筋性部，多孔性）（ventricular septal defect: VSD），心房中隔欠損，動脈管開存（patent ductus arteriosus: PDA）と診断．新生児マス・スクリーニングは正常で，高ガラクトース血症は指摘されなかった．日齢22にPDA閉鎖術，生後1ヶ月時に三尖弁閉鎖術＋肺動脈絞扼術，生後5ヶ月時に右体肺動脈短絡術，1歳6ヶ月時にグレン術＋右肺動脈形成術を施行した．2歳5ヶ月時の心カテーテル検査で平均上大静脈圧が17.0 mmHgであったため，2歳7ヶ月時に開胸肺生検を行い，Heath–Edwards分類1度，IPVD（index of pulmonary vascular disease）1.0であることを確認し，2歳11ヶ月時にFontan術（Total cavopulmonary connection: TCPC）（extra cardiac conduit）＋右室切除術＋VSD閉鎖術を施行した．3歳10ヶ月時の平均中心静脈圧（mean central venous pressure: mCVP）は14.0 mmHgで，肺血管抵抗（pulmonary vascular resistance: PVR）0.97 Wu·m²，体心室駆出率（left ventricle–ejection fraction: LV–EF）55.6％，心係数（cardiac index: CI）4.12 L/min/m²であった．4歳8ヶ月時に蛋白漏出性胃腸症（protein-losing gastroenteropathy: PLE）を発症し，ステロイド，spironolactone大量療法などで加療を行い，寛解した^2）

• 2) 田原昌博，脇　千明，林　知宏，ほか：スピロノラクトン大量療法が有効であったフォンタン術後蛋白漏出性胃腸症の1例．小児科臨床2008; 61: 2017–2022

Fig. 1 Abdominal ultrasonography and contrast-enhanced CT image show portosystemic shunt

HV: hepatic vein, IVC: inferior vena cava, PPS: portosystemic shunt, PV: portal vein

入院時現症

身長140 cm，体重31.4 kg，心拍数95拍，呼吸数20回／分，血圧82/40 mmHg，体温37.0度，経皮的酸素飽和度は酸素カニューラ2.0 L/min投与下で92％であった．理学的所見では，胸骨左縁第4肋間に左心室流出路狭窄に由来すると考えられるLevine1/6の収縮期雑音，胸骨左縁第4肋間に大動脈弁閉鎖不全に由来すると考えられるLevine2/6の拡張期雑音を聴取し，呼吸音は清，腹部は平坦，軟で，右季肋下に肝臓を2.0 cm触知した．全身浮腫は著明で，NYHA（New York Heart Association classification）はIII度であった．

入院時検査所見

胸部X線で心胸郭比62％であり，肺うっ血を軽度に認めた．胸水は認めなかった．心エコーでは左室駆出率72.0％であり，左室流出路血流はパルスドプラーで2.38 m/sであり，大動脈弁閉鎖不全をmildに認め，心嚢水貯留は認めなかった．血液・生化学検査（Table 2

• Table 2 Laboratory data

入院後経過（Fig. 2）

入院後に急性胃粘膜病変に伴う下血，貧血を発症し，止血困難であったため，thrombin投与，頻回輸血を行い下血は改善傾向となった．しかし，頻回輸血による容量負荷に起因する肺うっ血に伴う呼吸障害を認めるようになり，水分制限，利尿剤増量などで加療を行った．この頃から直接型優位の高ビリルビン血症を認めるようになった．腹部エコー，腹部造影CT，血液検査などを行い，胆汁酸は上昇していたが閉塞性黄疸は否定的であり，アンモニア上昇も軽度であった．ウイルス学的検索ではサイトメガロウイルス抗体が陽性となっていたが，C7-HRP陰性であり，肝不全への影響は否定的であった（Table 2

• Table 2 Laboratory data

Fig. 2 Clinical course of the patient

AGML, acute gastric mucosal lesion; Alb, albumin; collagen IV, type IV collagen; CHDF, continuous hemofiltration dialysis; HA, hyaluronic acid; P3P, type III procollagen-N-peptide; PE, plasma exchange; PSL, prednisolone; TBA, total bile acid.

同意を得て採取した肝組織で，毛細胆管・Disse腔内の胆汁うっ滞，中心静脈・類洞の拡大，肝細胞の融解性壊死，肝細胞萎縮などを認め，循環不全に伴うショック肝と診断した．肝線維化は軽度であり，類洞などへの血栓形成は認めず，炎症所見も乏しく，核内封入体や細胞質封入体は認めず，小葉間胆管の減少も認めなかった（Fig. 3

• Fig. 3 Hematoxylin–Eosin staining of liver (low magnification)

Fig. 3 Hematoxylin–Eosin staining of liver (low magnification)

Pathological findings show necrosis of centrilobular hepatocyte (a) and sinusoidal dilatation (b). Bottom left: magnification of a hepatocyte. Bile pigment granules (arrow).

肝循環系には全心拍出量の約25％が流入しており，その血流量の約3/4は門脈から，残りの約1/4は肝動脈から得ている^3）

• 3) Rychik J, Veldtman G, Rand E, et al: The precarious state of the liver after a Fontan operation: Summary of a multidisciplinary symposium. Pediatr Cardiol 2012; 33: 1001–1012

Fontan術後は慢性的にCVPが高いことが多く，下大静脈，肝静脈のうっ血に起因して肝類洞の線維化が生じ，次第に小葉内門脈域の線維化と門脈血流減少に関与してくると考えられている^{1, 3, 4）}

• 1) 藤澤知雄，田中靖彦：Fontan循環における肝合併症．日小児循環器会誌2013; 29: 162–170
• 3) Rychik J, Veldtman G, Rand E, et al: The precarious state of the liver after a Fontan operation: Summary of a multidisciplinary symposium. Pediatr Cardiol 2012; 33: 1001–1012
• 4) Lemmer JH, Coran AG, Behrendt DM, et al: Liver fibrosis (cardiac cirrhosis) five year after modified Fontan operation for tricuspid atresia. J Thorac Cardiovasc Surg 1983; 86: 757–760

患児はFontan術後にPLEを発症し，その後の経過中にPSSを指摘された．PLEの発症機序・原因には，Fontan循環でみられる低心拍出やCVP上昇からの腸管循環障害などの関連が示唆されているが，発症機序には不明な点が多い^9, 10）

• 9) Ostrow AM, Freeze H, Rychik J: Protein-losing enteropathy after Fontan operation: Investigations into possible pathophysiologic mechanisms. Ann Thorac Surg 2006; 82: 695–700
• 10) Rychik J: Protein-losing enteropathy after Fontan operation. Congenit Heart Dis 2007; 2: 288–300

患児が呈した直接型優位のビリルビン上昇の原因についてはウイルス性，薬剤性，代謝性などを考えたが経過中には明確にすることはできなかった．PSSでは胆汁酸は上昇するがビリルビンが上昇することはないとされており，PSSは直接的な原因ではないと考えた．FALDは線維化が基本的な病態であり，ほかの原因による慢性肝障害と異なりトランスアミナーゼなどの一般的な肝機能検査では異常が見られないことが多く，肝硬変に進行していなければ臨床症状は乏しく，黄疸，腹水などは見られないとされている^1）

• 1) 藤澤知雄，田中靖彦：Fontan循環における肝合併症．日小児循環器会誌2013; 29: 162–170

ショック肝は肝臓への血流減少により酸素需要と供給の不均衡が生じた結果惹起される虚血性肝障害であり，血中トランスアミナーゼの急激かつ一過性の上昇に加え，時としてプロトロンビン時間延長や意識障害を伴う臨床像を呈し，肝組織では中心静脈域を中心とした炎症所見に乏しい肝細胞壊死，出血，類洞の拡張が認められるとされている^17, 18）

• 17) Birrer R, Takuda Y, Takara T: Hypoxic Hepatopathy: Pathophysiology and prognosis. Int Med 2007; 46: 1063–1070
• 18) 玄田拓哉，市田隆文：循環不全による急性肝障害の病態と病像．肝胆膵2009; 59: 407–412

FALDは炎症を伴わない肝線維化が基本的な病態とされているが，本例のような病態もFALDの一病態と考えられる．FALDの病態は不明な点が多く，今後の症例の積み重ねが大切である．