現在臨床の場で使用されているリアルタイム三次元超音波システム（real-time 3DE（RT3DE））はDuke大学のvon RammとSmithらにより開発された3）．エコープローブ平面上に従来の1列の振動子（圧電セラミックス）配列ではなく，格子状に振動子を二次元配置（matrix array）しており，エコープローブを頂点としたピラミッド型の空間内の三次元情報をリアルタイムで画像化することが可能である．現在使用されている代表的なmatrix arrayプローブでは約3,000個の振動子が格子状に配列されている．なお，心エコーにおけるRT3DEは空間三次元に加えて時間的な変化も連続表示することから四次元超音波システム（4DE）とも称される．Matrix arrayプローブはvolume rate（2DEにおけるframe rateに相当）を実臨床で使用可能なレベルにするために幅広いエコー送信を行い，1回の送信に対して複数の受信ビームを形成することで1回ごとのエコー送受信で得られる画像情報量を大幅に増やす工夫を行っており，画像構築に要する時間の短縮に成功している．一方，3DEのエコーデータ収集法にはmatrix arrayプローブ以外にも二次元エコーの断層面を機械的に一定方向に走査することにより二次元エコーの重ね合わせ画像として三次元画像を収集する方法と，実空間内に直交3方向に磁場を形成するトランスミッターを置き，この3方向をxyz軸とし，二次元エコープローブに装着した磁気検出コイルにより磁場空間内のxyz軸方向と各軸回りの回転方向の計6次元情報を得ることで，プローブの断層面の位置情報を得て三次元空間内に断層面を構築する方法などもある4）．前者は胎児エコーなどで使用されており，後者は電気生理学検査の現場で心腔内エコーと組み合わせて実用化されている．いずれの方法にせよ，得られた超音波データを補完・再構築することで等方形のvoxelデータ（二次元画像でのpixelデータに相当）に変換し，主に以下の2種類の方式で画像表示が行われる．
Multi-Planar Reconstruction（MPR）法：任意断面表示法（Fig. 1A）
三次元のvoxelデータ塊を任意の断層面で切断して二次元表示する方法であり，CTやMRI検査で使用される．通常のエコーでは表示できない断面を観察することが可能であり，任意の断面での長さや面積の計測が可能となる．
Volume Rendering（VR）法（Fig. 1B）
元になる三次元画像から光の透過・屈折・反射を考慮したアルゴリズムを用いて二次元画面上で立体的に見えるように投影表示する方法を指す．三次元データ内に観察する方向（視線：ray）を設定し，視線上のvoxelのエコー輝度値に応じて不透明度を設定する（半透明表示法）．さらに，より画像を立体的に見せる工夫として，隣接するvoxelのエコー輝度の勾配からこれらのvoxelが形成する面の傾斜を計算し，画面内で設定した光源からの照射に対する陰影（shading）を重ね，また，浅部と深部で色合いを変える（depth cueing：深部には青味がかった色を付けることが多い）ことにより遠近感や立体感を強調して画像を形成している5）．房室弁を評価する際に，全体像の把握と外科医との情報共有する手段としてVR法は有用である．しかしながら，弁構造の詳細な確認作業や定量評価を行う際にはMPRの方が有用であり，総合的に得られる情報量としてもMPRの方がはるかに多いと考えられる．また，voxelデータ上において弁腹・弁輪・乳頭筋などをトレースすることにより，房室弁複合体各構成要素の三次元位置情報（XYZ座標）を取り出すことが可能である．一心周期にわたってこの作業を繰り返すことで，弁構造の三次元座標の心周期変化を抽出することが可能となり，この作業は市販のソフトでも可能となっている．取り出された三次元座標データを解析する際にはカスタムメイドの特殊な解析ソフトを必要とする場合もあるが，弁輪の形状変化，弁と乳頭筋頂部間距離の変化，または弁葉の面積計測などの解析が可能となる1, 6）．
心室収縮期における房室弁閉鎖機能維持には交連を介して相対する弁同士の良好な接合面（coaptation zone（CZ））の形成と，心内圧に抗して弁のcoaptationを維持するための接合面接着力（coaptation force（CF））の維持が重要である（Fig. 2）．CFは弁腹にかかる心内圧（正確には心室–心房圧格差）と弁輪・腱索そして乳頭筋による弁の支持力とのバランスにより生じる．弁輪は弁基部を支持することで心内圧により押し上げられた各弁尖が互いに離解するのを防ぐ働きがあり，腱索および乳頭筋は弁尖が心房側へ逸脱することを防ぐ．弁は心内圧を受けて帆を張るように膨らむことで，腱索により引き下げられた弁尖が相対する弁尖と接合面を形成し，この接合面にCFが働く．Adamsらは実験モデルを用いてCFを実測しており，心室–心房圧格差が100 mmHg（13 kPa）の場合には前乳頭筋（A1–P1）側が0.67 N，弁中央（A2–P2）が0.66 N，後乳頭筋側（A3–P3）側が0.64 Nであったと報告している7）．1 Nを重量に換算すると約102 gであることから，弁の各部位には約70 g重量程度の弁接合の為の力がかかっていることになる．また，CF自体は心室–心房圧格差により生じる力であることから，当然のことながら収縮期心室–心房圧格差が大きくなればCFが増大し，両者は良好な正の直線回帰を示す．また，CFが有効に作用するためにはCZの大きさも重要な要素である．成人での報告ではCZの指標としてcoaptationの長さ（coaptation length（CL））を計測しており，僧帽弁前尖が後尖に比してCLは有意に長く，前尖の中ではA2が最長で平均4.9 mm（同部位での弁輪の前後形＝平均31.8 mm）であった．後尖もP2が最長であり，平均2.2 mmと報告されている8）．良好なCZを形成し，心内圧に見合った有効なCFを得ることができれば弁は閉鎖不全を起こさずに機能できるが，数十年にわたる弁と腱索にかかるストレスは弁における線維層（fibrosa）の断裂を引き起こし，次いで断裂部位における酸性粘液性多糖類の異常蓄積による粘液腫様変成を引き起こす．これらの変化はひいては腱索の延長・断裂，または弁腹の瘤状拡大につながり，prolapseを含む加齢性弁膜症を惹起する．弁と腱索に対するストレスを軽減する構造を備えることも重要な弁複合体の機能の一つであり，弁の形状や弁輪形態がこれに寄与する．これまでに3DEを用いて行われた房室弁機能解析の報告は多数存在する．以下に，弁輪，弁尖，腱索および乳頭筋についての報告について紹介する．
1. 房室弁
正常の房室弁は4層の構造を有しており，心房側から順に，atrialis（心房面），spongiosa（海綿層），fibrosa（線維層）そしてventricularis（心室面）と呼ばれる．Atrialisは弾性繊維と膠原線維で構成されており，その表面を心内膜が覆い心房内膜と連続する．Spongiosaは主にプロテオグリカン，グリコサミノグリカンおよび弾性繊維で構成されており，弁におけるクッションの役割を果たす．弁閉鎖時の衝撃を緩衝する作用があることから，弁尖の接合部に特に厚い層を形成する．Fibrosaは膠原線維で構成されており，腱索の膠原線維と連続する．弁が心内圧に抗するための梁となる組織であり，最も強いストレスを受ける．Ventricularisは心室面に連続する層であり，心内膜で覆われる9）．弁組織自体にはある程度の伸縮性があり，動物実験によると僧帽弁前尖の中央部分は拡張末期から弁が閉鎖するまでの間にその面積が約50％程度伸展する．そして，いったん弁が閉鎖すると弁は一定の面積を保ち，弁の解放と同時に急速に元のサイズに戻る10）．房室弁の膠原線維は波打ったちりめん織り構造のようになっており，弁に圧がかかると膠原線維がピンと張ることで弁面積が増大し，圧が低下すると元のちりめん織り状態へ戻る．弁に圧負荷をかけていくと，20 mmHgを超えるところで伸展性が急速に低下することから，20 mmHgで膠原線維のちりめん織り構造が張り詰めることで伸展性が消失すると考えられる10）．また，このような弁に構造的に備わった伸展性だけではなく，長期的にかかる弁へのストレスもremodelingによる弁の伸展変化を起こしうる．機能性僧帽弁閉鎖不全などによる慢性的なストレスや大動脈弁閉鎖不全による左室のeccentric hypertrophyは能動的なremodelingを弁に引き起こし，最大で35％もの弁面積拡大を起こす11, 12）．機能性僧帽弁閉鎖不全症例のなかでも弁葉面積が大きい症例では閉鎖不全の程度が軽くなることから，このremodelingは能動的な適応変化として作用する12, 13）．これらのことは，弁は単なるシートではなく，伸縮性を持ちしかも血行動態の変化に応じて能動的なremodelingを起こす能力を持つスーパーシートであることを示唆する．弁へのストレスはこのような能動的なremodelingを起こす一方で，先に述べたような加齢性の変化ももたらし，後者は閉鎖不全や狭窄の原因となる．
2. 弁輪機能（annular function）
A）Saddle-shape
僧帽弁輪が平坦ではなくsaddle-shapeをしていることはLevineらにより最初に報告された14）．その後三尖弁輪もsaddle-shapeをしていることが小児におけるRT3DEでの研究によって明らかとなった1）．僧帽弁・三尖弁いずれにおいてもそれぞれの心室の流出路に向かってサドルの先端を持ち上げた形状を呈し（Fig. 3），心周期のなかでsaddle-shape形状の程度が変化し，収縮末期から等容性拡張期に最も変形の程度が強くなる（Fig. 4）．Saddle-shapeの程度について我々は弁輪を流出路側とその対側に二分割し，それぞれの領域に含まれる弁輪各点の三次元座標から最小二乗平面を求め，その2平面間の角度をsaddle-angleとして計算した（Fig. 4（A）（B））1）．一方，Salgoらは流出路部分の弁輪の高さ（annular height）を交連方向の弁輪内径（commissure width）で除したものをAHCWR（annular height to commissure width ratio）と定義し，saddle-shapeの程度として報告している（Fig. 4（C））2）．弁輪がなぜsaddle-shapeの形状を呈するかについては，Levineらがsaddle-shapeに関する2本目の論文のなかで弁へのストレス軽減への寄与の可能性について既に言及している15）．一方Salgoらは有限要素法（finite element model（FEM））を用いたコンピューターシミュレーションにより僧帽弁輪のsaddle-shapeと弁腹の膨らみ（billowing）が弁にかかるストレスを低減することを証明した2）．彼の行ったシミュレーションでは心室–心房圧格差＝120 mmHg（16 kPa）の条件を付与している．平坦な弁輪における平坦な弁の最大ストレスは110 MPa（1 mm2あたり約11.2 kg重量のストレス）という非常に大きな値になるが，弁輪にsaddle-shapeを加えると弁への最大ストレスは1/3まで低下し，次いで弁に膨らみを持たせるとストレスはさらに1/5低下，最終的には初期条件の1/10以下の7 MPa（1 mm2あたり約700 g重量のストレス）まで低減されることが示された（Fig. 5）．この報告から導き出された最も有効なsaddle-shapeの形状はAHCWRで15～20％であり，人間や類人猿のヒヒおけるAHCWRが約15％であったことから，生体における僧帽弁輪は弁におけるストレス軽減のための合目的な形状をしていると考えられる．また，弁形成術の際に行われる自己心膜による弁のpatch-augmentation法は術後短期的には非常に有用な手術法であるが，この手術が有効である理由は単に弁接合面積を改善するだけではなく，弁形状にbillowing形態を作ることで弁へのストレス低減を同時に行っていることも有効性に寄与していると考えられる16）．しかし，このシミュレーションでは腱索の影響や弁の伸展性を考慮しておらず，strut-chordaなどの二次腱索（2nd order chordae/rough-zone chordae）による弁の支持力を考慮すれば，弁腹中央へのストレスはさらに低減されると予想され，逆に，弁尖端は交連に沿って固定された構造として境界条件が設定されていることから，弁尖端については実際よりもストレスが過小評価されている可能性がある．一方，saddle-shapeが弁へのストレスを下げる形状として有効であることは証明されたが，この弁輪変形がどのようなメカニズムで起こるかについての詳細な機序はまだ明らかにされていない．心機能の低下とともにsaddle-shapeの形状が平坦になることが知られていることから，心室機能との関連が示唆される6, 17）．心室の捻れ運動（torsion）に伴った心室壁のゆがみが，心筋線維が固定されている心尖とは反対側の弁輪部で生じることなどが機序として考えられ，このことは弁輪のsaddle-shape変形が心室torsionの最も強くなる収縮末期に最大となることとも一致する1）．
B）弁輪面積
弁輪面積は弁の閉鎖機能維持と弁腹へのストレス低減の観点からはサイズが小さい方が有利であるが，人間は運動時における心拍出量が安静時の5～6倍まで達することから，弁輪サイズは運動時においても拡張期における心室への流入抵抗とならない程度のサイズが必要となる．RT3DEを用いた小児における弁輪面積の計測では，その最大面積は僧帽弁においては拡張早期（弁解放直前）が最大となり体表面積あたりの弁輪面積は6.6±0.7 cm2/m2であった（Fig. 6A）．一方，三尖弁輪は拡張後期における心房収縮直前が最大面積となり7.6±0.8 cm2/m2であった（Fig. 6B）1）．Poutanenらも同様に3DEを用いた小児における僧帽弁輪面積の正常値を報告しており，拡張早期におけるplanimetry法での計測で5.2±0.9 cm2/m2であった18）．両者の数値の違いはその計測法にあると考えられ，planimetry法では投影法的に一つの平面上で計測が行われるのに対して，前者の弁輪面積計測は弁輪の三次元形状を考慮した立体的な弁輪面積算出法が使われていることから，より大きい値となっている．また，弁輪面積はダイナミックに心周期で変化する．弁輪面積の心周期変化のパターンについては報告により若干異なるが，小児において僧帽弁輪は収縮末期から等容性拡張期にかけて拡大し，僧帽弁の解放と同時に縮小する1, 19, 20）．この変化は左房容積の心周期変化に類似しており，僧帽弁輪が左房の大きさとも密接に関連していることを示す．一方，三尖弁輪面積は収縮期に縮小し，等容性拡張期と拡張期後期に二峰性の拡大を示すことから，心室容積変化に追従したパターンを示す．僧帽弁は大動脈弁との線維性連続の部分が弁輪の約1/3を占めるのに対して，三尖弁は全周性に心室筋と接合していることから，三尖弁輪は心室基部の壁運動の影響をそのまま受けると考えられる．収縮期に弁輪が縮小することは，弁のcoaptationに対して有利に作用し，特に三尖弁のように可動性の小さい中隔尖を有する房室弁においては，弁機能維持に対する弁輪機能の寄与度が一層高くなると考えられる．また，僧帽弁・三尖弁ともに心房収縮期に弁輪は縮小するが，その縮小の程度は三尖弁の方が強い（心房収縮期弁輪面積減少率：僧帽弁：−11％，三尖弁：−16％）1）．心房収縮による弁輪収縮は心室収縮開始による心内圧上昇に先んじて弁輪を縮小させ，収縮期早期の弁coaptation維持に寄与していると考えられる．
C）弁輪収縮様式
弁輪面積は心周期でダイナミックに変化するが，弁輪は一様に収縮・弛緩するのではなく，その変化は弁輪局所において多様かつダイナミックである．僧帽弁輪は大動脈弁と線維性連続を有することから，収縮期において大動脈弁からのinteractionを受ける．Kaplanらは収縮期に左室流出路から大動脈へ血液が駆出されることで大動脈基部が拡大し，これにより線維性連続を有する僧帽弁前尖が後尖方向へ押されることになり，前後尖の接合に対して促進的に作用すると報告している20）．我々の報告でも，収縮早期には交連方向の弁輪内径が短縮するが，収縮中期から後期にかけては左室流出路の膨張により弁輪の前後径が短縮することを確認しており，Kaplanらの報告を支持するものであった（Fig. 7A）1）．一方，三尖弁においては，可動性の少ない中隔尖の機能を補うために三尖弁輪は僧帽弁輪から押された形状の三日月型を呈しており，収縮期には心室中隔がさらに押されて右室方向へ移動することにより三尖弁のcoaptationに寄与する（Fig. 7B）．三尖弁機能における心室中隔位置の重要性は，修正大血管転位や心房間スイッチ術後の完全大血管転位症例において解剖学的左室トレーニングのために行われる肺動脈絞扼術が，左室圧上昇に伴った心室中隔の右室方向偏位をもたらし，三尖弁閉鎖不全を軽減することなどからも証明される21）．
3. 乳頭筋・腱索
乳頭筋は心室の長軸方向と平行に配列されており，収縮期に短縮し，拡張期に弛緩することにより乳頭筋先端と弁輪との距離をほぼ一定に保つ22）．乳頭筋の主な目的は収縮期に収縮することで，腱索に張力を与え，弁がprolapseするのを防ぐことにあるが，乳頭筋の収縮は弁輪と乳頭筋基部の心室壁を近づけるようにも力が作用することから，心室の長軸方向の収縮にも関与する（valvular–ventricular interaction）と考えられている．実際に乳頭筋は弁のcoaptationに必要な力よりも多くの張力を収縮期に発揮しており，この力がvalvular–ventricular interactionに寄与する力と結論づける実験報告もある．この実験では収縮期最大心房–室圧格差を90 mmHg（12 kPa）とした場合に，前乳頭筋には最大で5.9 N（約600 g重量），後乳頭筋には5.8 N（約590 g重量）の力が働き，この時にvalvular–ventricular interactionに寄与する力は両乳頭筋を合わせると4.8 N（490 g重量）に達すると報告している23）．そして，この力はstrut chordaeを含む二次腱索が主に伝達するとされる．Strut chordaeを含む全ての二次腱索を除去して房室弁置換を行うと，左室駆出率においては差を認めないものの，腱索を除去した心室においては心室長軸長が増して心室が細長い形態に変化することが報告されている24）．乳頭筋によるvalvular–ventricular interactionの力は積極的な心駆出ではなく，心室の長軸方向の形態を維持する力として主に働いている可能性が示唆されている．一方，僧帽弁の一次腱索（marginal chorda（1st-order chorda））にかかる張力は，心室圧が90～150 mmHg（12～20 kPa）の範囲であれば，その値は0.45～0.50 N（約50 g重量）であり，strut chordaeには一次腱索の約3倍の張力がかかる25, 26）．正常な僧帽弁複合体においては，主要な一次腱索にかかる張力はほぼ均等であるが，乳頭筋の位置を変化させるとこの張力に不均衡が生じる26）．心筋梗塞後や拡張型心筋症などにおける心拡大に伴った乳頭筋の外側方への移動は，弁尖のcoaptationを心尖方向に引き下げる（tenting）と同時に，腱索にかかる張力に不均衡を生じさせ，前尖に挿入する腱索の張力が著明に増加する．Otsujiらは虚血後心機能障害における機能性僧帽弁閉鎖不全の原因として乳頭筋の機能異常だけではなく，むしろ拡大した左心室における乳頭筋の外側方への偏位が閉鎖不全の主要な原因であることを3DEによる解析で最初に突き止めた27）．乳頭筋の外側方への変位は弁のtentingと接合不全による逆流をもたらす．また，腱索にかかる張力の不均衡は，長期的に張力の増加した腱索の延長を引き起こし，prolapseの原因となる．これらのtentingやprolapseなどについては現在では3DE画像から市販のソフトを用いて定量評価をすることが可能となっている．Fig. 8にPhilips社製のMitral Valve Quantification software（MVQ）（QLAB Cardiac 3DQ; Philips Medical Systems, Andover, MA）を用いて解析した僧帽弁を示す（Fig. 8）．MVQが解析できるのは経食道心エコー検査で得られたRT3DEのデータに限られるが，このソフトでは60項目以上の計測値を算出できる．代表的なものとして，前尖・後尖の弁面積，tenting-height（弁のcoaptationから弁輪までの高さ）およびtenting-volume, prolapse-height, prolapse-volume，僧帽弁輪と大動脈弁輪の角度などが評価可能である．また，本ソフトで解析された計測値はmultidetector row computed tomography（MDCT）で得られたデータと良好な相関を認める28）．また，MVQを用いて弁の膨瘤の程度を計測することで変性弁膜症のなかでfibroelastic deficiencyとBarlow diseaseの鑑別が可能であったとの報告もあり，実臨床での応用も行われている29）．
4. 先天性心疾患における応用
単心室において房室弁機能はその予後に大きく関与する30–33）．特に左心低形成症候群やheterotaxy症候群においては主心室における房室弁が三尖弁や共通房室弁形態であることから，弁逆流を合併しやすく，良好な房室弁機能を長期間にわたって維持していくことが管理の上で非常に重要となる．弁機能不全に対する危険因子についての報告は多数あるが，その詳しいメカニズムについての報告は少ない34）．これは，左心低形成症候群における三尖弁やheterotaxy症候群に合併する共通房室弁の形態が非常に多様性に富むことから，画一的な解析を困難にしていることが理由の一つとして挙げられる．また，閉鎖不全の原因にはcleftや短腱索によるtetheringなどの先天的な解剖学的異常に加えて，ショック後の心拡大や心室内伝導障害に伴った同期不全などが二次的に加わることから，機序が複合的となり解析を困難にすることが第二の理由として考えられる．このように複雑な病態においても3DEを駆使することにより房室弁機能異常のメカニズムを解明することができる可能性があり，我々は左心低形成症候群における三尖弁閉鎖不全の原因として弁輪機能異常と乳頭筋位置異常が関与していること明らかにした6）．三尖弁逆流が高度な症例においては，弁輪が拡大しており，またそのsaddle shapeも浅くなることから，弁輪機能の低下による弁へのストレス上昇が起こっていると考えられる．また，右室拡大に伴った前乳頭筋の外側への偏位は弁のcoaptation forceを減じる方向に働く．弁逆流による心拡大・弁輪拡大は更に弁輪機能の低下をもたらし，心拡大はさらなる乳頭筋の外側偏位を引き起こすことから，これらの変化は悪循環的に相互作用する．また，Takahashiらは，これらの要素に加えて，乳頭筋の外側方への移動に伴った弁のtethering, prolapseそして三尖弁中隔尖面積が小さいことも閉鎖不全の原因となることを報告している35）．ただ，現在解析できている原因が全ての要因とは限らないことから，今後も研究を進める必要がある．
5. 今後の展望
3DEやMRIの三次元情報を用いて心室を含む房室弁複合体の有限要素法モデルを作成できることが報告されている36, 37）．三次元情報に各組織の組織特性や心内圧の情報を付与することにより，房室弁複合体各部位におけるストレスを計算することができる．さらに，この情報に形成術後の予想房室弁形態を加えれば，術後の房室弁へのストレスをシミュレーションモデルとして評価することが可能となる．Geらは僧帽弁後尖逸脱に伴った僧帽弁閉鎖不全症例において，上記の方法を用いて後尖の三角切除術前後の弁にかかるストレスの変化についてシミュレーションを行っている．この報告では術前の前尖に対する高度なストレスが術後に低下し，逆に後尖は術後にストレスが増加することが明確に示されている37）．今後，三次元エコーの機能がさらに進歩し，一心拍でより高い空間および時間分解能の画像を得ることができるようになれば，そして，MDCTやMRIなどの他の画像情報との有機的な画像統合が進めば，精度の高い術前シミュレーションが可能となる可能性がある．そして，この手法は先天性心疾患のような複雑な房室弁においてより有用と考えられる．課題として有限要素法解析などを小児循環器科医師が単独で行うことは困難であることから，材料工学などの理工学系の専門家との連携が今後の研究の発展には必要であると考えられる．
