大阪市立総合医療センター小児循環器内科Department of Pediatric Cardiology, Osaka City General Hospital ◇ Osaka, Japan
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心臓横紋筋腫は，小児の心臓腫瘍の45～80％を占め，最も頻度が高い1）．無症状で自然退縮することが多いが，高度の心室流入路・流出路障害や難治性不整脈を合併すると突然死をきたす可能性があり，外科的切除を要することがある1, 2）．一方，心臓横紋筋腫の約50％は結節性硬化症（tuberous sclerosis complex: TSC）に合併し，胎児での検討ではその頻度はさらに高いとされている1, 3, 4）．TSCは，全身臓器（脳，腎臓，肺，心臓，皮膚，眼球など）に過誤腫が形成される神経皮膚症候群である．その頻度は6000出生に1例とされ，常染色体優性遺伝形式をとるが，2/3は突然変異による孤発例とされている．原因遺伝子であるTSC1遺伝子またはTSC2遺伝子に機能喪失変異が生じることにより発病する3, 4）．その遺伝子から発現するhamartinとtuberinの複合体はmammalian target of rapamycin（mTOR）シグナル伝達系の抑制的な役割を担う．mTORシグナル伝達系は細胞分裂や血管新生に関連すると言われており，TSCではその抑制機構が低下しmTOR活性が上昇することで，過誤腫性の病変や細胞増殖亢進による腫瘍形成などが多臓器に生じ，多彩な症状が出現する5, 6）．
EverolimusはこのmTORを選択的に阻害する抗腫瘍薬である．TSCで亢進しているmTORシグナル伝達系を抑制し，TSCの病態に対し理想的な治療薬といえる．TSCに伴う上衣下巨細胞性星細胞腫（subependymal giant cell astrocytoma: SEGA）や腎血管筋脂肪腫に対する有効性が報告され6–8），2012年に日本でもこの2疾患に対して保健適応となっている．一方，TSCに合併した心臓横紋筋腫の細胞内でも，hamartinとtuberinの発現が減少しており，mTORを介する経路を抑制できないとする報告があり9），everolimusは，同様の機序で心臓横紋筋腫を退縮させる可能性がある．心臓横紋筋腫に対するeverolimusの効果を初めて報告したのはTiberioらで10），その後同様の報告が散見され11–17），治療を必要とした循環動態の異常はそれぞれ血流障害11–14），心不全15），不整脈16）など様々であるが，いずれの報告も心臓横紋筋腫が極めて短期間に退縮し，有効であったとしている．本邦では藤野らが，SEGAに対してeverolimusを使用した際，合併した心臓横紋筋腫が急速に退縮した例を報告している18）．今回の重光論文は，本邦で心臓横紋筋腫の治療を目的にeverolimusを使用した初めての報告である．「循環破綻を来すほど巨大な右室内の心臓横紋筋腫を持つ新生児に対し，手術による摘除も困難な状況下で，救命のためにeverolimusを使用し，開始後20日程度で腫瘍断面積は1/2以下に縮小し血行動態の改善を得た」と報告している．TSCに伴う心臓横紋筋腫において，everolimusが手術に替わる治療の選択肢となりうること，また手術不能な巨大腫瘍においても内科的治療の可能性があることを提唱している．胎児期から観察を続け他の治療法も考慮した上でeverolimus使用に至った経緯，投与量の調整や副作用，薬剤中止の時期の検討などが詳細に記載されており，TSCに伴う心臓横紋筋腫の治療に携わる臨床医にとって極めて貴重な報告と言える．このようにTSCに伴う心臓横紋筋腫に対するeverolimusの有効性は十分期待できるが，その使用にあたってはまだ十分解明されていない点が多い．投与量について定まったものはない．TSCに伴うSEGAに対するeverolimusの初期投与量は，3.0 mg/m2/日で，以後は至適血中濃度（5～15 ng/mL）を目標に調整するとされている7）．心臓横紋筋腫についてもSEGAに対する投与量に従って使用されている報告が多いが11, 13），同様の投与量では血中濃度が高くなり減量が必要な例があり11），至適投与量は0.65～1 mg/m2/日であるという報告もある12, 14, 17）．心臓横紋筋腫により循環動態が保てなくなるような状況は，新生児期から乳児期早期に起こる可能性が高く，また未熟児に使用せざるを得ないケースもあり14, 17），この時期の薬物肝代謝の未熟性を考慮に入れる必要がある17）．一方治療の効果という側面では，早期に有効血中濃度に達することが望まれ，至適投与量は症例毎に検討が必要である．投与期間についても一定の見解はない．心臓横紋筋腫に対しeverolimusを使用した報告では，投与後2～4週程度で腫瘍の有意な縮小が起こる例が多く12–17），通常の自然退縮に比べ明らかに短期間に変化するようである．腫瘍が縮小し循環動態が改善したところで薬剤中止が考慮されるが，中止後再増大した報告があり11, 13），everolimus中止後も経過観察を十分に行う必要がある．副作用に関しては，SEGAに対する臨床試験7）では，口内炎，感染症，高コレステロール血症などの報告があり，その中では口内炎が全体の79％と最も高頻度でみられたが重篤なものは少なかった．重篤な副作用としては，間質性肺炎や免疫抑制作用による重症感染症の合併が報告されている．心臓横紋筋腫に対する報告でも，重大な副作用はないが11–17），新生児期，乳児期早期の安全性は不明な点も多く，症例の蓄積が待たれる．現在本邦においてeverolimusは心臓横紋筋腫に対する保険適応はない．一方TSCに合併したSEGAや腎血管筋脂肪腫に対しては，既に臨床使用されており，また難治性てんかんに対する発作抑制効果が報告され19），その臨床治験（EXIST-3）が始まっている．このようにTSCに伴う様々な合併症にeverolimusが使用されるようになると，それに伴い，合併する心臓横紋筋腫の退縮に関する観察機会が増えることが予想される．今後はこれらの症例を漏らさず詳細に観察して，エビデンスを蓄積し，everolimusの心臓横紋筋腫に対する有効性や問題点を明らかにしていくことが極めて重要である．さらにそれらを元に保険適応取得のための治験が行われることが期待される．EverolimusはTSCの生命予後に関わる腫瘍性病変のみならず，てんかんや知能予後の改善などももたらす可能性があり，TSCの治療は新たな局面を迎えつつある．
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11) Demir HA, Ekici F, Erdem AY, et al: Everolimus: A challenging drug in the treatment of multifocal inoperable cardiac rhabdomyoma. Pediatrics 2012; 130: e243–e247
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17) Goyer I, Dahdah N, Major P: Use of mTOR inhibitor everolimus in three neonates for treatment of tumors associated with tuberous sclerosis complex. Pediatr Neurol 2015; 52: 450–453
18) 藤野光洋，江原英治，九鬼一郎，ほか：Everolimus投与後に心臓横紋筋腫が急速に退縮した結節性硬化症の1乳児例．日小児循環器会誌 2016; 32: 251–256
19) Krueger DA, Wilfong AA, Holland-Bouley K, et al: Everolimus treatment of refractory epilepsy in tuberous sclerosis complex. Ann Neurol 2013; 74: 679–687
注記：本稿は，次の論文のEditorial Commentである．
重光祐輔，ほか：循環破綻を来すほど巨大な心臓横紋筋腫に対し，救命のためeverolimusを使用した1例．日小児循環器会誌2016; 32: 439–444
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