日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

2011年，本邦でワーファリンに代わる経口抗凝固薬として直接トロンビン阻害薬ダビガトランが発売され，続いてリバーロキサバンなどXa因子阻害薬が発売された．最近，これらの新規経口抗凝固薬（Novel oral anticoagulants: NOAC）は，非ビタミンK阻害経口抗凝固薬（Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: NOAC），直接経口抗凝固薬（Direct oral anticoagulants: DOAC）と呼ばれ，抗凝固療法の選択肢が広がっている．

不整脈原性右室心筋症（Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: ARVC）は，右室の拡大と機能低下，及び右室起源の心室性不整脈を特徴とする心筋症で，若年者の突然死の原因になりうる^1）．ARVCでは心内血栓を生じることがあるが，その原因や機序，危険因子については不明な点が多い．現在ARVCの心内血栓治療には主にワーファリンが使用され^2–4），NOACによる治療の報告は少ない^5）．今回我々はダビガトランの内服治療で右室内血栓が消失したARVCの症例を経験したので報告する．

症例

30歳男性．

家族歴，既往歴

特記事項はない．

現病歴

13歳時の学校心臓検診で心室期外収縮を指摘され当科を受診した．右室起源の心室期外収縮が出現していたが運動負荷で消失し，無投薬で経過観察とした．14歳時の心臓超音波検査で右室拡大と右室壁運動低下を認め，ARVCを疑った．15歳時の12誘導心電図でV₁–V₆誘導の陰性T波，ホルター心電図で多形性の心室期外収縮3,877回を認めた．診断基準の大項目1つ（右室病変を伴わない症例での右室の高度な拡大及び駆出率の低下）と小項目2つ（V₂–V₃で陰性T波，ホルター心電図で1,000回/24時間以上の心室期外収縮）を満たし，ARVCと診断した^6）．16歳時より心不全治療のため，カルベジロールとエナラプリルの内服を開始した．内服開始後1か月時に行った加算平均心電図で心室遅延電位が陽性だった．心筋生検は行っていないが，MRI上，心筋の脂肪線維置換変性を認めなかった．遺伝子検査は行っていない．24歳時から通院が途絶えたが，27歳時に心不全症状のため入院，内服治療を再開した．心房粗動を併発し，ジゴキシンとソタロールの内服を追加した．心房粗動の期間，ワーファリン内服による抗凝固療法を行い，洞調律へ復帰後中止した．30歳時の外来受診時に自覚症状はなかったが，心臓超音波検査で右室内血栓を認めたため入院とした．

入院時現症

身長186 cm，体重82.5 kg，脈拍数71回/分，血圧102/71 mmHg，体温36.5度

心音

不整　心雑音なし呼吸音清　腹部平坦軟肝脾を触知しない　浮腫なし　NYHAII度

入院時検査所見

• 1）胸部X線（Fig. 1）
  • 心胸郭比60％，肺うっ血なし．
• 2）標準12誘導心電図
  • 心拍91/分，整軸79°，完全右脚ブロックV₁–V₆に陰性T波とε波を認める．
• 3）血液・生化学検査（Table 1）
  • BNP 90.8 pg/mL, UA 7.5 mg/dL
• 4）心臓超音波検査（Fig. 2）
  • 右室心尖部の中隔側に血栓19×21 mm，左室拡張末期径47.2 mm，左室駆出率41.5％．
• 5）胸部造影CT
  • 右室心尖部に血栓を認める．

Fig. 1 Chest X-ray and Electrocardiogram on admission

(A) Cardiothoracic ratio of 60％. (B) Electrocardiogram indicated a complete right bundle branch block (RBBB), negative T waves, and ε waves in V₁–V₆.

• VIDEO

Fig. 2 Echocardiography and Computed Tomography on admission

(A) Echocardiography revealed thrombus (19×21 mm). (B) Contrast enhanced Computed Tomography revealed thrombus in the apex of the right ventricle (RV).

入院後経過（Fig. 3）

血栓縮小を期待し，ワーファリン3 mg/日，アスピリン100 mg/日の内服と未分画ヘパリンの点滴を開始した．なお，本症例はCHA₂DS₂-VAS_cスコア1点（左室機能障害のみ該当），HAS-BLEDスコア0点だった．ワーファリンは第2病日に4 mg/日へ増量したが，プロトロンビン時間国際標準比（Prothrombin time-international normalized ratio: PT-INR）は1.16と基準範囲でワーファリンの用量不足と考えられた．しかし，本症例は前回入院時，ワーファリン4 mg/日以上の内服でPT-INRが著明に延長し，2回の休薬を要するなど内服量の調整に難渋していた．そのため，第3病日にワーファリンからダビガトラン300 mg/日の内服へ変更した．第7病日，心臓超音波検査上，血栓径は不変だったが無症状であり，第11病日に退院とした．第21病日，血栓径は14×10 mmへ縮小し，第35病日に血栓消失を確認した（Fig. 4）．血栓消失後もダビガトラン，アスピリン内服を継続している．ダビガトラン内服開始後から活性化部分トロンボプラスチン時間（Activated partial thromboplastin time: aPTT）は42～56秒で推移し，血栓の再発や出血等の副作用はない．

Fig. 3 Clinical course

Fig. 4 Echocardiography on day 35

The thrombus was finally eliminated.

ARVCで心内血栓を生じる割合は約4％と報告されている^2, 5）．治療には手術やワーファリン内服が行われているが^{2–4, 7, 8）}，NOACを使用した報告はほとんどない^5）．ARVC患者193人を対象とした研究では，8例で心内血栓を生じ，ワーファリンと低分子ヘパリンによる治療で全例の血栓が消失していた^4）．本症例もワーファリンの増量で血栓が消失する可能性はあったが，ダビガトラン300 mg/日へ変更したところ，5週間で副作用なく血栓が消失した．非弁膜症性心房細動患者の血栓塞栓症予防効果に関するRE-LY試験では，ダビガトラン150 mg 1日2回投与がワーファリンに対する優越性を示した^9）．近年，ダビガトランの投与により心内血栓の縮小・消失が報告されており^10–12），心内血栓治療でもワーファリンと同等以上の効果が期待される．

直接的トロンビン阻害薬のダビガトランはワーファリンの欠点を克服している．ダビガトランは効果の発現と消退が速く，治療初期から導入することで入院期間が短縮できる可能性がある．また，ARVCは比較的若年の患者が多く，内服治療は長期間になることが予想される．ダビガトランは他の薬剤や食材との相互作用が少なく，日常生活での制限が少ないことは有利である．

ダビガトランの最も重篤な副作用は出血である．RE-LY試験での大出血の頻度は，ダビガトラン150 mg群でワーファリンと同等だった（150 mg群：3.32％/年vs.ワーファリン群：3.57％/年，p＝0.32）^9）．RE-LY試験に続くRELY-ABLE試験でも，観察期間2.3年間で大出血の発現率はRE-LY試験と同様で，長期的な安全性が示されている^13）．出血のリスクには高齢，腎障害，高血圧等が挙げられ，出血症状に注意が必要である．

一方，ダビガトランは小児への使用経験が極めて乏しく，用法・用量は定まっていない．現在，静脈血栓症の患者を中心に，小児を対象としたNOACの臨床試験が多数進行中で，その結果が待たれる^14）．

ダビガトランは定期採血による用量調節が不要という点が長所とされてきた．しかし，発売直後からダビガトラン投与中の患者で重篤な出血が報告されるなど，現在は効果と副作用の評価のため，血中濃度の指標が必要とされている．ダビガトランの血中濃度はaPTTと相関がみられ^15），aPTT 60～70秒のような症例では，減量または中止が検討されている^16）．副作用予防のためaPTTを適宜確認することが必要である．

血栓塞栓症はARVCの死因の1つで，血栓塞栓症により突然死したARVCの報告が散見される^4, 17）．心筋症に対する抗凝固療法について日本循環器学会は，血栓症の既往がある症例へのワーファリン投与は推奨しているが，洞調律で血栓塞栓症の既往がない症例への抗凝固療法は推奨していない^18）．ARVCにおける血栓形成の危険因子について，Wlodarskaらは，重度の右室拡大と壁運動異常により右室内血栓が形成されるとしている^2）．Wuらの報告では血栓を有した患者群で，女性，CHA₂DS₂-VAS_Cスコア高値，右房拡大，左室機能低下，高血圧の割合が有意に多かった^4）．右室拡大は患者数が少なく有意差を認めなかったとしているが，多変量解析では心房細動と同様，女性と左室機能低下が独立して血栓形成に関連していた．本症例は血栓形成前から左室機能低下や右室拡大を認め，血栓形成の危険性は比較的高かったと予想される．今後，血栓形成の危険性が高い患者を選択し，適切な抗凝固薬の予防投与を行うことで，血栓塞栓症によるARVC患者の突然死を予防できる可能性がある．

成人期に右室内血栓を生じ，ダビガトランが有用であったARVCの男性1例を経験した．心内血栓に対するダビガトランの有効性や安全性，ARVCの予防的な抗凝固療法について症例の蓄積が望まれる．