日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

2011年，本邦でワーファリンに代わる経口抗凝固薬として直接トロンビン阻害薬ダビガトランが発売され，続いてリバーロキサバンなどXa因子阻害薬が発売された．最近，これらの新規経口抗凝固薬（Novel oral anticoagulants: NOAC）は，非ビタミンK阻害経口抗凝固薬（Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: NOAC），直接経口抗凝固薬（Direct oral anticoagulants: DOAC）と呼ばれ，抗凝固療法の選択肢が広がっている．

不整脈原性右室心筋症（Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: ARVC）は，右室の拡大と機能低下，及び右室起源の心室性不整脈を特徴とする心筋症で，若年者の突然死の原因になりうる^1）

• 1) 野上昭彦：不整脈原性右室心筋症．日内会誌2014; 103: 316–326

症例

30歳男性．

家族歴，既往歴

特記事項はない．

現病歴

13歳時の学校心臓検診で心室期外収縮を指摘され当科を受診した．右室起源の心室期外収縮が出現していたが運動負荷で消失し，無投薬で経過観察とした．14歳時の心臓超音波検査で右室拡大と右室壁運動低下を認め，ARVCを疑った．15歳時の12誘導心電図でV₁–V₆誘導の陰性T波，ホルター心電図で多形性の心室期外収縮3,877回を認めた．診断基準の大項目1つ（右室病変を伴わない症例での右室の高度な拡大及び駆出率の低下）と小項目2つ（V₂–V₃で陰性T波，ホルター心電図で1,000回/24時間以上の心室期外収縮）を満たし，ARVCと診断した^6）

• 6) McKenna WJ, Thiene G, Nava A, et al: Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Br Heart J 1994; 71: 215–218

入院時現症

身長186 cm，体重82.5 kg，脈拍数71回/分，血圧102/71 mmHg，体温36.5度

心音

不整　心雑音なし呼吸音清　腹部平坦軟肝脾を触知しない　浮腫なし　NYHAII度

入院時検査所見

• 1）胸部X線（Fig. 1
  • Fig. 1 Chest X-ray and Electrocardiogram on admission
  ）
  • 心胸郭比60％，肺うっ血なし．
• 2）標準12誘導心電図
  • 心拍91/分，整軸79°，完全右脚ブロックV₁–V₆に陰性T波とε波を認める．
• 3）血液・生化学検査（Table 1
  • Table 1 Laboratory data
  ）
  • BNP 90.8 pg/mL, UA 7.5 mg/dL
• 4）心臓超音波検査（Fig. 2
  • Fig. 2 Echocardiography and Computed Tomography on admission
  ）
  • 右室心尖部の中隔側に血栓19×21 mm，左室拡張末期径47.2 mm，左室駆出率41.5％．
• 5）胸部造影CT
  • 右室心尖部に血栓を認める．

Fig. 1 Chest X-ray and Electrocardiogram on admission

(A) Cardiothoracic ratio of 60％. (B) Electrocardiogram indicated a complete right bundle branch block (RBBB), negative T waves, and ε waves in V₁–V₆.

• VIDEO

Fig. 2 Echocardiography and Computed Tomography on admission

(A) Echocardiography revealed thrombus (19×21 mm). (B) Contrast enhanced Computed Tomography revealed thrombus in the apex of the right ventricle (RV).

入院後経過（Fig. 3

• Fig. 3 Clinical course

）

血栓縮小を期待し，ワーファリン3 mg/日，アスピリン100 mg/日の内服と未分画ヘパリンの点滴を開始した．なお，本症例はCHA₂DS₂-VAS_cスコア1点（左室機能障害のみ該当），HAS-BLEDスコア0点だった．ワーファリンは第2病日に4 mg/日へ増量したが，プロトロンビン時間国際標準比（Prothrombin time-international normalized ratio: PT-INR）は1.16と基準範囲でワーファリンの用量不足と考えられた．しかし，本症例は前回入院時，ワーファリン4 mg/日以上の内服でPT-INRが著明に延長し，2回の休薬を要するなど内服量の調整に難渋していた．そのため，第3病日にワーファリンからダビガトラン300 mg/日の内服へ変更した．第7病日，心臓超音波検査上，血栓径は不変だったが無症状であり，第11病日に退院とした．第21病日，血栓径は14×10 mmへ縮小し，第35病日に血栓消失を確認した（Fig. 4

• Fig. 4 Echocardiography on day 35

Fig. 3 Clinical course

Fig. 4 Echocardiography on day 35

The thrombus was finally eliminated.

ARVCで心内血栓を生じる割合は約4％と報告されている^2, 5）

• 2) Wlodarska EK, Wozniak O, Konka M, et al: Thromboembolic complications in patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Europace 2006; 8: 596–600
• 5) 志貴祐一郎，加藤律史，飛梅　威，ほか：ダビガトランで両心室内血栓が消失した不整脈原性右室心筋症の1例．心電図2013; 33: S-4-199

直接的トロンビン阻害薬のダビガトランはワーファリンの欠点を克服している．ダビガトランは効果の発現と消退が速く，治療初期から導入することで入院期間が短縮できる可能性がある．また，ARVCは比較的若年の患者が多く，内服治療は長期間になることが予想される．ダビガトランは他の薬剤や食材との相互作用が少なく，日常生活での制限が少ないことは有利である．

ダビガトランの最も重篤な副作用は出血である．RE-LY試験での大出血の頻度は，ダビガトラン150 mg群でワーファリンと同等だった（150 mg群：3.32％/年vs.ワーファリン群：3.57％/年，p＝0.32）^9）

• 9) Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139–1151

一方，ダビガトランは小児への使用経験が極めて乏しく，用法・用量は定まっていない．現在，静脈血栓症の患者を中心に，小児を対象としたNOACの臨床試験が多数進行中で，その結果が待たれる^14）

• 14) von Vajna E, Alam R, So TY: Current clinical trials on the use of direct oral anticoagulants in the pediatric population. Cardiol Ther 2016; 5: 19–41

ダビガトランは定期採血による用量調節が不要という点が長所とされてきた．しかし，発売直後からダビガトラン投与中の患者で重篤な出血が報告されるなど，現在は効果と副作用の評価のため，血中濃度の指標が必要とされている．ダビガトランの血中濃度はaPTTと相関がみられ^15）

• 15) Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al: The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 292–303

血栓塞栓症はARVCの死因の1つで，血栓塞栓症により突然死したARVCの報告が散見される^4, 17）．心筋症に対する抗凝固療法について日本循環器学会は，血栓症の既往がある症例へのワーファリン投与は推奨しているが，洞調律で血栓塞栓症の既往がない症例への抗凝固療法は推奨していない^18）

• 18) 友池仁暢，和泉　徹，今泉　勉，ほか：拡張型心筋症ならびに関連する二次性心筋症の診療に関するガイドライン．循環器病の診断と治療に関するガイドライン．2011, p 51

成人期に右室内血栓を生じ，ダビガトランが有用であったARVCの男性1例を経験した．心内血栓に対するダビガトランの有効性や安全性，ARVCの予防的な抗凝固療法について症例の蓄積が望まれる．