日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

門脈肺高血圧症（POPH: Portopulmonary hypertension）と肝肺症候群（HPS: Hepatopulmonary syndrome）は，ともに肝疾患に合併することが知られ，門脈圧の亢進や門脈の閉塞が関与すると言われている．成人では後天性の肝硬変や特発性門脈圧亢進症に伴うことが多いが，小児では先天性胆道閉鎖症による肝硬変に続発するものや，先天性の門脈の無～低形成，門脈静脈炎後の続発性門脈閉塞による門脈体循環シャントによるものが知られている．

POPHは門脈体循環シャントによって，肝代謝性血管収縮因子が直接流入することによる肺血管の収縮が主因と言われている¹⁾．これとは対照的にHPSでは血管拡張因子によって，肺胞毛細血管レベルでの肺内シャントを生じ，換気血流不均等が生ずることで低酸素血症をきたすと考えられている²⁾．このように対照的な病態生理を持つPOPHとHPSの合併例の報告は少数あるが稀であり³⁾，併存する機序は明らかにされていない．また，Noonan症候群での両者の合併例はこれまで報告がない．

今回我々は，Noonan症候群に合併した肺動脈弁狭窄（PS），卵円孔開存（PFO）の経過観察をしていた症例で，経過中急速に門脈腎静脈シャントが進行し，POPH及びHPSを合併した男児例を経験した．門脈体循環シャントとPOPH，HPSの発症機序を考え，治療方針を考えるにあたり示唆に富む症例であるため，ここに報告する．

主訴

発熱，咳嗽，鼻汁，易疲労感．

既往歴

在胎32週3日，出生体重1,784 gの早産児，低出生体重児で当院NICUに入院した．生後よりPSと肺動脈分岐部狭窄，PFOを認めたが，肺動脈性肺高血圧（PAH）は認めなかった．新生児マススクリーニングは正常で，高ガラクトース血症は指摘されなかった．奇形症候群が疑われ，3歳時の遺伝子検査でPTPN11遺伝子exon8にc.922A>G（P.N308D）の変異を認め，Noonan症候群が確定した．経過観察中3歳でPFOは閉鎖，4歳2ヶ月でPSは正常化した．精神運動発達遅滞，発育遅延もあり，外来経過観察中であった．

家族歴，アレルギー歴

なし．

現病歴

4歳5ヶ月時から元気がなく，あまり外でも遊ばず，自ら進んで歩かなくなった．4歳8ヶ月時，咳嗽・鼻汁，発熱，食欲低下を認め，当院救急外来を受診した．低酸素血症を伴う気管支炎として入院し，抗生剤治療をしたが，気管支炎治癒後も酸素化不良が続き，また，拡張期雑音が顕在化したため精査を行った．

現症

体重9.4 kg（−3.4SD），身長85 cm（−4.8SD），体温36.6°C，心拍数115/min，血圧90/42 mmHg，呼吸数30/min，SpO₂ 88%（Room Air），SpO₂ 93–97%（酸素7 L/min投与下）．身体所見上，呼吸音清，多呼吸・軽度陥没呼吸あり，胸骨左縁第2肋間にLevine 1度の収縮期雑音と2度の拡張期雑音およびⅡ音の亢進を認めた．肝臓を右肋骨弓下2 cmで触知した．

検査所見

血液検査：ALTは正常範囲内だがAST·NH₃の上昇，Alb·T.choの低下，凝固異常，血小板減少を認めた（Table 1）．

胸部Xray：心胸郭比53%．左第2弓突出，肺血管陰影の減弱，中枢側肺動脈の拡張，肺野の透過性亢進を認めた（Fig. 1a）．

心電図：洞調律，心拍数142/minと頻脈，不定軸，V1のT陽性でV5，V6のSが深く右室肥大の所見を認めた（Fig. 1b）．

Fig. 1 (a) Chest X-ray and (b) Electrocardiogram (ECG) at admission of hospital

(a) Cardio-Thoracic Ratio is 53%, protrusion of the left second arch is prominent and pulmonary hilum is enlarged. (b) ECG revealed right ventricular hypertrophy, undetermined axis and large S wave at V4–5.

心エコー検査：左室短軸像で心室中隔は軽度圧排され，右室の軽度拡大があった．三尖弁逆流は1度だが流速3.1 m/secで収縮期三尖弁圧較差は39 mmHgであった．2度の肺動脈弁逆流があり，流速2.6 m/secで拡張期の右室肺動脈圧較差は26 mmHgと上昇していた．肺動脈弁輪径は20 mmで，半年前の9.7 mmと比較して明らかに拡張していた（Fig. 2）．以上の所見から，中等度PAHと診断した．肺動脈弁の収縮期の流速に上昇はなく1 m/secであった．胸骨下から下大静脈～肝臓を見上げる断面で異常血管を認め，門脈体循環シャントを疑った．

Fig. 2 Diameter of main pulmonary valve measured by echocardiogram

Pulmonary valve dilated during 6 month. (a) 4 years and 2 months of age: 9.7 mm (b) 4 years and 8 months of age: 19.7 mm.

腹部エコー検査：脾腫と門脈左腎静脈シャントを確認した．

腹部MRI検査：門脈左腎静脈シャントを認めた．肝内門脈は同定できなかった（Fig. 3a）．

脳MRI検査：T1強調画像で両側淡蒼球に高信号域を認め，門脈体循環シャントの所見に一致した（Fig. 3b）．

Fig. 3 Portosystemic shunt from Abdominal MRI and a HIA lesion of Brain MRI

(a) Abdominal MRI (Fat sat. FIESTA) revealed portosystemic shunt from portal vein to left renal vein (white arrowhead) and no intrahepatic portal vein. (b) Brain MRI (T1WI) showed high intensity areas in globus pallidus (white arrow).

肺血流シンチグラフィ：脳・腎が描出され，短絡率22.5%であった（Fig. 4a）．

Fig. 4 Shunt Index by 99mTechnetium macroaggregated albumin perfusion lung scan

Extrapulmonary tracer distribution is observed in kidney (white arrowhead) and brain (white arrow). (a) Before ligation: 22.5%. (b) After ligation: 5.89%.

右心カテーテル検査：肺動脈圧（PAP）の上昇，肺血管抵抗の上昇を認め，肺動脈楔入圧の上昇は認めないことから，PAHと診断した．カテーテル検査中O2投与下でPAPは改善したが，NO負荷試験では改善しなかった（Table 2）．

入院後経過

以上の検査結果から，先天性肝線維症又は肝内門脈欠損による門脈体循環シャントと，POPHとの合併が考えられた．また本症例では低酸素血症に加え，肺血流シンチグラフィで肺内シャントが証明されたことから，HPSも同時に合併していた．カテーテル検査において酸素負荷でややPAHが軽快したため，在宅酸素療法（HOT）導入を行った．また，NO負荷試験には反応が乏しかったことから，肝機能に注意しつつボセンタン内服で治療を開始した．エコー及び肝機能の評価をしつつボセンタンを増量し，シルデナフィルの内服も追加した．徐々に自覚症状と運動能は改善したが，心エコー検査では，推定収縮期肺動脈圧は50 mmHg前後のまま改善は認めなかった．

肝移植適応の精査目的に，造影CT検査および肝生検を施行した．造影CT検査では門脈左腎静脈シャントの存在とともに（Fig. 5a），肝内門脈血流の存在が確認された．また肺動脈本幹と末梢肺動脈の拡張も認めた．肝生検でも肝内門脈の存在が確認され，線維化は認めなかった．以上より，先天性門脈欠損症及び肝線維症は否定的であり，先天性肝外門脈体循環シャント（CEPS: Congenital Extrahepatic Portosystemic Shunt）Type 2（肝内門脈開存型）と診断が確定した．そのため肝移植ではなく門脈左腎静脈シャント結紮術の適応と考えた．術中シャント閉塞試験を行い，門脈圧は閉塞前10 mmHgが閉塞後16 mmHgへと上昇したが，20 mmHgを超えず，外科的結紮術は可能と判断し施行した．術後エコーで門脈血流を確認した．術後はSwan–Ganzカテーテルでの肺動脈圧モニタリングを行い，Pp/Ps 0.6～0.7で安定していたが，術後1日目の体位変換を契機にPH Crisisを発症した．PAPおよびsABP 60 mmHg台，SpO₂ 30%台への低下を認めたが，100% O₂，NO 7 ppmを一時的に使用し，速やかにPp/Ps 0.7～0.8まで改善した．十分な鎮静と筋弛緩薬とともに，内服薬のシルディナフルからタダラフィルへの変更・増量，ベラプロストの追加によってNO中止後も症状は安定した．鎮静中止後に24時間の経過観察を行ったうえで抜管し，その後PH Crisisの再発なく経過した．

Fig. 5 Three Dimension Computer Tomographic Angiography

(a) Before ligation, there is portosystemic shunt from portal vein to left renal vein (white arrowhead). (b) After ligation, shunt flow was diminished and flow of intrahepatic portal vein was recovered (white arrow).

術後，肝機能は改善し，血小板，凝固系，NH₃は正常化した（Table 1）．門脈圧亢進症の所見は認めていない．術後造影CTでシャントの閉鎖を確認し（Fig. 5b），144日に施行した肺血流シンチグラフィでは短絡率5.89%と肺内シャントは改善していた（Fig. 4b）．SpO₂も96%（room air）と改善し，日常生活は元気に送っている（NYHA/WHO肺高血圧症機能分類Ⅱ度）．一方でPAHについては，心エコーでは三尖弁逆流はほとんどないが，肺動脈弁逆流の流速2.5 m/sec，拡張期の右室肺動脈圧較差は26 mmHgと改善はなく，血液検査でもhANP，BNPは横ばいで経過している．

本症例は生後よりNoonan症候群に合併したPS，PFOの経過観察をしていたが，経過中急速に門脈腎静脈シャントが進行し，POPH及びHPSを合併した男児例である．初発症状に運動能低下と酸素化不良を同時に認めた点に特徴があり，PAHだけでなくHPSの併存を示唆していた．

POPHは門脈圧亢進症に関連したPAHであり，病理では肺動脈の中膜肥厚と内膜増殖，内部血栓等を認め，特発性肺高血圧症に酷似している．特異的な臨床症状に乏しく，進行性の労作時呼吸困難が最も多く，倦怠感や，動悸，胸痛，失神等の症状を伴うこともあるが比較的少ない．IIp亢進や心エコーをきっかけに診断にいたることが多い¹⁾．他方HPSは病理的に肺毛細血管のびまん性拡張と肺動静脈瘻を認め，臨床的には肺内シャントによる低酸素血症と進行性の呼吸苦を認める²⁾．POPHの機序は，門脈体循環シャント形成によって，肝代謝性血管収縮因子であるエンドセリン（ET）1などの直接流入による肺血管の収縮や内皮障害と推測されている^4,5)．対照的にHPSでは血管拡張因子のNO産生の上昇や，血管拡張因子であるET2の作用により，肺胞毛細血管レベルで肺内シャントが形成され，換気血流不均等による低酸素血症が生じると考えられている^6–8)．このようにPOPHとHPSは本来対照的な病態生理を持つ疾患概念であるため，両者の合併例の報告は少なく^3,9)，どのように合併するのか，その病態生理は明らかではない．

また本症例では門脈体循環シャントが進行性の性質を持つことを示唆する点，そしてCEPS Type 2にPOPH，HPS両者が合併した点が特徴的である．

患児は生後，NICU入院時からフォローされており，出生時の腹部エコー，血液検査，ガスリー検査に異常はなかった．4歳2ヶ月でPSの正常化を確認した時点での心エコーでも肺動脈の拡大はなく，門脈体循環シャントには気づいていない．その後半年間で門脈体循環シャントが進行性に増悪し，HPS，POPHが顕在化，入院数ヶ月前から運動能低下と低酸素血症状が進行したと推測される．これまでの門脈体循環シャントの症例報告でも，先天性門脈欠損症による肝外門脈閉塞症を原因とした10代発症のものが多いことは，同様に進行性の病態を示唆するものかもしれない．

一方CEPSの頻度は3万人に1人¹⁰⁾で，門脈体循環シャントの65%程度を占めるとする報告がある¹¹⁾．CEPSへのHPSもしくはPOPHの合併頻度は18%程度とされている¹²⁾が，HPSとPOPHの両者が合併した症例の検討はほとんどない．2014年に賀藤らは，CEPS22例のうち11例にHPSを合併し，HPSとPOPHの合併例は2例であったと報告している¹³⁾．

ここでNoonan症候群がCEPS，PAH，HPSの発症に与える影響も興味深いが，この点は残念ながら明らかではない．一般にNoonan症候群では心臓血管合併症，凝固異常，リンパ管異常や胸郭異常が合併することがあり，PSの合併もよく知られているが，肝疾患やCEPSの合併例，PAHやHPS発症への影響に関する研究報告は調べた限りで存在しない．

本症例では造影CTと肝生検によるCEPS Type 2の確定診断が，治療上の大きな転機となった．そしてCEPS Type 2へのHPS，POPH両者の合併例に対して，外科的結紮術を施行した後の臨床経過は本症例の中でも特に示唆に富むものと考えられる．同様の症例報告はこれまでになく，術後HPSの改善は認めるものの，遷延するPAHに対して継続治療を必要とした点は，HPSとPOPHの合併時の治療における課題をも示しており，非常に興味深い．

患児はPAH診断時，NYHA/WHO肺高血圧症機能分類Ⅲ度を示しており，門脈体循環シャントの存在と門脈血流の低下から，原疾患として肝線維症，先天性門脈欠損症を疑ったが，造影CTと肝生検による精査の結果CEPS Type 2と確定診断した．肝線維症や先天性門脈欠損症と診断された症例の中に，CEPSを認める報告もあり¹²⁾，肝生検や造影CT等による確定診断と治療方針の決定が非常に重要である．CEPSでは，Type 1（肝内門脈欠損型）は肝移植の適応となるが，Type 2（肝内門脈開存型）はシャント結紮術も考慮される．治療に際して肝内門脈の有無とバルーン閉塞試験による門脈圧の評価が重要であり，合併症改善のため適切な時期の介入を必要とする¹⁴⁾．

確定診断前，本症例は肝移植を想定したPAHの改善が重要な課題であった．カテーテル検査の結果を踏まえてHOTとボセンタンで治療を開始し，途中シルデナフィルも追加したが，運動能の改善のみで，推定収縮期PAPは50 mmHg前後から改善しなかった．CEPS Type 2と確定診断したことと，術中のシャント閉塞試験では門脈圧の上昇は16 mmHgまでであったことより，外科的結紮術を施行した．術後シャント血流は消失し門脈血流も再開したが，手術侵襲で血行動態が一時的に不安定となり，術後1日目の体位変換を契機にPH Crisisを発症した．100% O₂，NOを一時的に使用し速やかに症状は改善し，内服薬の調整によりその後はPH Crisisの再発なく経過した．

術後半年間で門脈圧亢進は認めず，肝機能は改善，HPSも改善し運動能は向上した．その一方でPAHが遷延しているが，その背景にはHPSにより低下していた肺動脈圧が，HPSの改善でPAHとして顕在化した可能性が挙げられる¹⁵⁾．一方ではCEPSによるHPSとPOPHの合併例で，肝移植術後にPOPHが進行した症例の報告もあり，術後も肺循環の変化に注意をする必要がある．しかし他方で遷延するPOPHに対して数年の投薬が奏功し，症状改善を認めた報告もあり¹⁶⁾，本例でも肺高血圧治療の継続による今後の改善に期待している．

これまでCEPS Type 2へのPOPHとHPSの合併例は非常に稀であると共に，結紮術のみが施行された治療経過を報告した論文報告は調べた限りではない．本症例はPOPHとHPSを合併したCEPS Type 2に初めて結紮術を施行した経過を報告するものであり，HPS合併時のPOPHに対する継続治療の重要性を示す点でも臨床的意義が高い．また本病態での治療法確立のため，今後CEPSでのPOPHとHPSの合併例の更なる蓄積も期待される．