日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

先天性心疾患に占める心室中隔欠損（VSD）の割合は約30％と最多で，心エコーの発展により1,000出生中50人に認めると指摘されている^1）．VSDは膜様部，流入部，肉柱部，流出部の4型に分けられ，アジア人は欧米に比し流出部型が多いが，その中でも膜様部心室中隔欠損（PMVSD）が多くを占める．大動脈弁の3分の1以下である小欠損は容量負荷とならず治療の必要はないとされているが，中～大欠損のVSDは肺血流が増加するため治療介入が必要となり，乳幼児期を無事乗り越えても容量負荷が残るものは閉鎖の適応がある^2, 3）．

現在日本におけるVSDに対する治療方法は外科治療のみであるが，Amplatzer PMVSD occluderを用いた，PMVSDに対するカテーテル閉鎖が2003年Bassらにより初めて報告されて以来，近年海外では経皮的カテーテル閉鎖術の報告が増加している^4）．筋性部心室中隔欠損を閉鎖するAmplatzer Muscular VSD Occluderは，外科的閉鎖が困難な筋性部VSDを適応としてすでにFDAの承認を得ており，2011年のAHAによるScientific Statementでも体重5 kg以上で，有意な血行動態的異常を伴う筋性部VSDに対し，カテーテル治療の推奨レベルはclass IIaとされている^5）．しかし，Amplatzer PMVSD occluderを用いたカテーテル治療は，治療後の完全房室ブロック（CAVB）の発生が問題となり，米国でも未だ認可されていない^6）．

CAVBへの対策として，肺動脈側のディスクを有しておらず大動脈側のディスクもAmplatzer PMVSD occluderに比べ小さいAmplatzer duct occluder I（ADO I）を用いることで，ヒス束を圧迫せず治療後のCAVBの発生が予防できる可能性があり，LeeらはPMVSDを有する21例にADOを用いたVSD閉鎖術を施行し，永続性のCAVBを1例も生じなかったと報告している^7）．2009年に本邦でもADOが導入され，入手できるようになった^8）．

以上の知見より，ADOによるPMVSD閉鎖術は少ない侵襲で安全に施行できる治療法と考えられ，CHDの中で最も頻度の高いPMVSDに対するカテーテル治療の安全性および有効性が検証できれば，VSDに対する新たな低侵襲治療となる可能性があり，患者の利益は大きい．今回我々は，潜在的にADOによる経皮的閉鎖術の適応となり得るPMVSDの頻度を検討した．

2007年9月～2016年8月に昭和大学横浜市北部病院循環器センターで診療を行ったVSD患者の年齢，体重，検査データ（経胸壁心エコー，心臓カテーテル，心電図）を後方視的に検討し，ADO閉鎖術の適応基準を満たすPMVSD症例を抽出した．本研究におけるADOによるPMVSD閉鎖適応基準は，過去の論文を参照し，また，VSDに対するカテーテル治療を多数実施している術者の意見から合併症なく閉鎖できる基準として，我々は以下のように設定した^{2, 7, 9, 10）}．

• 適応基準
  1. 1）心エコー上左室容量負荷を認める：四腔断面像で右心系に比べ明らかな左心系の拡大を認める，左房/大動脈径比≧1.2^11），エコー上の肺体血流比≧1.5, M-modeで計測した左室拡張末期径（mm）≧1.2 Z-score^12）のうちいずれか1つを満たす
  2. 2）右室側欠損孔径7 mm以下
  3. 3）体重10 kg以上
• 除外基準
  1. 1）大動脈弁と欠損孔上縁の距離が3 mm以下に近接
  2. 2）大動脈弁右/無冠尖逸脱（R/NCCP）を認める
  3. 3）欠損孔が流出路/流入路へ進展している
  4. 4）中等度以上の弁逆流^{11, 13）}，心電図異常を認める

左室容量負荷における左室拡張末期径に関しては，左室拡張末期容積の計算にTeichholz法が用いられることが多く，この計算式は拡張末期径を3乗して求めるため，1.2 Z score以上であれば拡張末期容積が正常の150％以上あり有意な容量負荷がかかっていると考え設定した．使用する閉鎖栓のサイズは，欠損孔右室側の計測値＋1～2 mmの肺動脈側デバイス径を持つADOを選択することを想定した^9）．これはADOの大動脈側ディスクを左室側に，肺動脈側ディスクを右室側に留置して閉鎖を行うが，欠損孔が7 mmまでであれば10/8までのサイズで収まり，デリバリーシステムは6FrとLow profileであることより設定した．また，経皮的閉鎖の合併症としてCAVBや大動脈弁，三尖弁逆流が知られているが，ADO10/8はretention skirtが3 mmであり，大動脈弁と欠損孔上縁が3 mm以内に近接するものや，すでに有意な心電図異常を認めるもの等は除外した．本研究における実際の計測方法とADOIに関してFig. 1に示す．VSDの大きさは経胸壁エコー（TTE）を用いて複数断面から左室側と右室側を計測し，最も大きく計測される右室側の径を基にADOのサイズを決定した^9）．またAHAのstatementで，筋性部VSDを閉鎖するAmplatzer Muscular VSD Occluderは体重5 kg以上に推奨されていることから^5），合併症軽減のため安全域を取り10 kgに設定した．

Fig. 1 PMVSD size in TTE

a: 4-chamber view with membranous porch. b: short-axis view. c: aortic rim in apical 5-chamber view. We measured both LV side and RV side of VSD. LV; left ventricle, RV; right ventricle, PMVSD; perimembranous ventricular septal defect, TTE; transthoracic echocardiogram

2007年9月～2016年8月に当科で診療を行ったVSD患者の内訳をFig. 2aに示す．計455名のうち359名をフォローアップできた．自然閉鎖を102名に認め，121名に外科治療による閉鎖を行った．また自然閉鎖を認めない136名の経過観察を続けている．外科治療を行った群と，経過観察を続けている群で，PMVSD患者はそれぞれ69名，101名であった．これらPMVSD患者に対し，ADOによる閉鎖が上記基準で可能かどうかを検討した結果をFig. 2bに示す．外科治療群では，ADO閉鎖の適応と考えられた症例はわずか6例であったのに対し，経過観察群では21例（20.8％）がADO閉鎖の適応と考えられた．この21例は，有意な容量負荷があると考えられるが，右室・肺動脈圧の上昇はなく治療時期に関して検討中，もしくは自然縮小を期待し経過観察を続けていた．外科治療群での非適応は，体重が小さい，欠損孔が大きいことが主な理由であり，経過観察群での非適応は欠損孔が小さく左室容量負荷を認めないことが主な理由であった．

Fig. 2 The number of candidates for transcatheter occlusion

Of 359 VSD patients, 102 showed spontaneous closure, 121 underwent surgical closure, and 136 were followed up without closure. Of the 121 patients followed up after surgical closure, 69 had PMVSD, of which only 6 met the eligibility criteria for percutaneous closure using ADO I. Of the 136 patients followed up without closure, 101 had PMVSD, of which 21 met the eligibility criteria for percutaneous closure using ADO I. ADO; amplatzer duct occlude, RV; right ventricle, VSD; ventricular septal defect

本論文は単一施設の結果ではあるが，経過観察されているPMVSD患者の20.8％に経皮的閉鎖の適応となる可能性があることを示した．

VSDは，左室の容量負荷はないか軽く肺動脈圧は正常である小欠損，左室の容量負荷を認め，右室や肺動脈圧は正常より高いことが多いが通常左室圧の2/3以下であり，欠損孔の大きさは大動脈弁口より小さい中欠損（restrictive VSD），右室圧は左室と等圧かそれに近く，肺動脈への血流量は肺血管抵抗で規定される大欠損（non-restrictive VSD）に分けられる．自然歴として，小–中欠損では1～2歳までに自然閉鎖が起こることが多いので，無症状で肺高血圧がなければ1～2歳まで経過観察する．一方自然閉鎖の起こらなかった中欠損以上はカテーテル治療の良い適応と考えられるが，乳児期早期の膜様部大欠損は適応とならない^14）．本研究でも外科治療群においてカテーテル閉鎖の非適応と考えられた症例の多くは乳児期の大欠損孔であり，過去の報告と一致した．

VSDに対するカテーテル治療の歴史は，1988年にLockらがClamshell閉鎖栓を用いたVSD閉鎖を報告したことに始まり^15），2002年には膜様部欠損に対するAmplatzer PMVSD occluderの使用が報告された^16）．しかし，Amplatzer PMVSD occluderよる閉鎖における最も深刻な合併症としてCAVBの発生が知られており^17），その発生原因として，①ヒス束が膜腰部欠損孔の中隔の後下方を通っていること，②デバイスの2つのディスクが左室側は左脚に，右室側はヒス束に接するような形で留置され，時間が経過するに従って線維性変化がデバイスと中隔壁の間に生じ，刺激伝導系への障害を引き起こすものと考えられている^18）．一方CAVB予防としてADOを用いたPMVSD閉鎖が報告されており，これはADOデバイスの肺動脈側を右室側に留置して閉鎖を行うが，肺動脈側にはディスクがないこと，デバイスのwaistが長いため安定性に優れ，心周期に合わせての動きが少なく伝導系に干渉しにくいこと，またデバイス自体も柔らかいことからCAVBの発生は低いと考えられる（Fig. 3）^7）．またADOの大動脈ディスクが左室側に留置されるが，rimは2～3 mmと短く，大動脈弁右冠尖や無冠尖に干渉しないことも大動脈弁逆流のriskを減らす利点と考えられ，さらにPMVSDはしばしば中隔瘤を形成することがあり，これはwind-sock型となり瘤内にADOを留置して閉鎖できることも，心内の他の構造物と干渉せず利点の1つである^9）．以上より中隔瘤を伴ったVSDはちょうどPDAの形態と類似しており，ADOは理想的な閉鎖deviceと考えられている^19）．さらに現在認可されているVSD occluderと比べデバイスが安価なことも利点の1つである^10）．また，経皮的閉鎖は，人工心肺を必要とせず，大きな傷跡を残さないことから患者の心理面にも影響が少なく，患者の疼痛軽減，入院期間の短縮，ICUへの入室回避などの利点があげられる^6）．

Fig. 3 Characteristic of ADO

These figures show the heart specimens from RV side. The circles reveal imaginary boundaries of ADO and Amplatzer PMVSD occluder. The green line shows the course of conduction. ADO had low radial force and no RV-side disc. These characteristics have less interference to conduction system. ADO; amplatzer duct occluder, ASC; ascending aorta, ATL; anterior tricuspid leaflet,CS; coronary sinus, D; defect, FO; foramen ovale, MPM; medial papillary muscle, PMVSD; perimembranous ventricular septal defect, RV; right ventricle, STL; septal tricuspid leaflet, TSM; trabecula septomarginalis

本研究では，外科治療群の多くは欠損孔が大きく，乳児期に治療介入が必要であり，体重も小さいためADO閉鎖の適応となる症例はあまり多くないことが示唆されたが，経過観察群では幼少期に手術を必要とせず経過観察されていても，容量負荷が残存する症例は一定の割合で存在し，ADO閉鎖の良い適応となり得ることが示唆された．さらに，肺体血流比が1.5を下回る小欠損は閉鎖の必要はないと考えられてきたが^20），小欠損でも患者の死亡率に有意に影響するとの報告^21）や，左室収縮・拡張機能低下を来すとする報告^22），肺高血圧のリスクに関する報告等がある^23）．今回経過観察群において非適応の理由の多くは容量負荷を認めないことであったが，小欠損にも治療適応を拡大すれば経皮的閉鎖の恩恵を受ける患者が増えることが予想される．

問題点

本研究の問題点として，ADOによるPMVSDの閉鎖は報告により適応に違いがあり，本研究で設定した基準がGold standardとは言えない可能性がある．また容量負荷に関しては適応基準1に4つ設けたが，いずれか1つを満たすものとし，複数の基準を満たすかは考慮していない．TTEによる画像を後方視的に検討しており心臓カテーテル検査や経食道エコーなどのデータが不足しているため，施行者によるエコーの撮り方の違いにより有意な容量負荷がどの程度であるかばらつきがあると考えられる．次に，VSDに対する治療方針は施設間の違いが大きく，今回経皮的閉鎖の適応に含めた症例の中には，施設によっては外科手術を早期に行う症例も含まれる可能性があると考えられる．一方で，自然閉鎖を認めた群で診断当初に今回設定した適応を満たしていたかどうかは検討できておらず，また経過観察群でも就学前の幼少児も含まれ，中隔瘤を伴うものなど自然閉鎖を期待して経過を見ている症例も含まれている．今回最終フォローアップ時点の検査所見で適応の有無を判断したが，今後経過を見ていくなかで自然閉鎖した場合適応から外れるため，実際は経皮的閉鎖の適応となる割合は少な可能性がある．また今回検討した症例の中には，体格も大きく欠損孔も小さい場合，エコー上十分にaortic rimを認めたものは正確な計測がされていない症例もあり，TTE上閉鎖適応と考えられても技術的に閉鎖可能かは検討できていないことが挙げられる．以上より，本研究で経過観察群の20.8％に経皮的閉鎖の適応となる可能性があることを示したが，その中で実際経皮的閉鎖の適応となる患者数はもう少し少ないかもしれない．しかしVSDに対する経皮的閉鎖の報告は進歩しており，本邦においても適応の拡大，技術の躍進が期待される．

潜在的にADOによる経皮的閉鎖術の適応となり得るPMVSDの頻度を検討した．VSDに対する経皮的閉鎖術は，適応をしっかりと定めれば有効かつ安全である可能性があり，本邦への導入に期待が持たれる．