日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

Online ISSN: 2187-2988 Print ISSN: 0911-1794
特定非営利活動法人日本小児循環器学会 Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery
〒162-0801東京都新宿区山吹町358-5アカデミーセンター Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery Academy Center, 358-5 Yamabuki-cho, Shinju-ku, Tokyo 162-0801, Japan
Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 33(3): 202-210 (2017)
doi:10.9794/jspccs.33.202

原著Original

Fontan手術後に発症する蛋白漏出性胃腸症の予後に関する検討Treatment Outcomes for Patients with Fontan Associated Protein-losing Enteropathy

1岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 小児科Department of Pediatrics Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences ◇ Okayama, Japan

2岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 心臓血管外科Department of Cardiovascular Surgery Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences ◇ Okayama, Japan

3岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 麻酔・蘇生科Department of Anesthesiology and Resuscitology Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences ◇ Okayama, Japan

4岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 放射線科Department of Radiology Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences ◇ Okayama, Japan

受付日:2015年8月7日Received: August 7, 2015
受理日:2017年4月17日Accepted: April 17, 2017
発行日:2017年5月1日Published: May 1, 2017
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背景:複雑先天性心疾患におけるFontan手術後に発症する蛋白漏出性胃腸症は発症すると難治・治療困難な病態であり生命予後を規定する.本研究の目的は当院でのPLE症例の予後と治療方針の検討である.

方法:1991~2014年に岡山大学病院でFontan手術後PLEの診断・治療を行った23例を対象にし,転帰の調査と死亡症例の傾向について検討を行った.

結果:Fontan手術施行401例中の23例(5.7%)に発症.フォローアップ期間は0.8~13年(中央値4.7年).生存率は5年68%,10年54%.死亡原因は敗血症(2例),PLE増悪による多臓器不全(2例),心不全(1例),頭蓋内出血(1例).死亡症例はPLE診断年齢が高くFontan手術から診断までの期間が長期であった.血行動態評価では治療前後の心係数(CI)と主心室駆出率(vEF),治療後の中心静脈圧(mCVP)に有意差を認めた.治療後CI<2.8 L/min/mm, vEF<50%,mCVP≧15 mmHgの症例は死亡率が高かった.

結論:PLEに対する治療は一定の有用性を認めたが,予後は満足できるものではない.血行動態的な治療の目標はCI,vEFの改善とCVPを低下させることと思われる.

Background: Protein-losing enteropathy (PLE) following the Fontan operation has been an extremely difficult complication to treat successfully. This study aimed to assess the prognosis and to establish appropriate treatment strategies for PLE.

Methods: From 1991 to 2014, 23 patients with PLE following the Fontan operation were identified from clinical database at Okayama University Hospital. Data were collected retrospectively.

Results: A total of 401 patients underwent Fontan operation at our institution during the study period. In this cohort, the 5.7% incidence of PLE was relative to the total number of Fontan operations. Following PLE diagnosis, patients had a 68% and 54% survival rate at 5 and 10 years, respectively. The causes of death included sepsis, multiple organ failure, heart failure, and intracranial bleeding. In the treatment of PLE, 23 (100%) patients were treated with medication, 10 (43%) patients underwent catheter intervention and 15 (65%) patients underwent surgery. Patients who died were older at the time of PLE diagnosis and were associated with a longer interval between the Fontan operation and PLE diagnosis. Decreased survival was observed in patients with the following conditions post-PLE treatment: a cardiac index (CI)<2.8 L/min/mm, decreased ventricular ejection fraction (vEF)<50%, and high central venous pressure (meanCVP)≧15 mmHg.

Conclusion: Our current treatment for PLE was only partially successful. Strategies for reducing CVP and improving both CI and vEF may be effective. Further studies are necessary to determine better treatment strategies for the future.

Key words: protein-losing enteropathy; Fontan operation; central venous pressure; ventricular ejection fraction; cardiac index

背景

Protein-Losing Enteropathy(PLE)は腸管からの蛋白漏出を主病態とし,様々な臨床像を呈する疾患であるが,複雑先天性心疾患における機能的根治術であるFontan手術後に合併するPLEは難治性であり,生命予後規定因子となる.報告されている5年生存率は46~88%である1–4).様々な治療が施行されているが,治療法は現在も確立されていない.当院では第一に血行動態的な改善を目指し,治療可能な病変に対しては積極的に介入を行ってきた.この研究の目的は当院で治療を行ったPLE症例の予後についての検討を行い,治療方針の方向性を決定することである.

方法

対象

対象は1991~2014年に岡山大学でFontan手術後のPLEに対して診断・治療を行った症例であり,診療録を用いて後方視的に検討した.まず転帰の調査として,生存率,死因,現在の状態,合併症を検討した.さらに対象患者を生存症例と死亡症例に分類して患者背景,PLE発症時の検体検査値,治療前後のカテーテル検査値について比較検討を行った.比較項目は以下の通りである.患者背景(性別,主心室形態,Fontan手術時年齢,術式,PLE診断年齢,Fontan手術からPLE診断までの期間),PLE発症時の検体検査(総蛋白,アルブミン,γグロブリン,脳性利尿ペプチド,グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ,総ビリルビン,尿素窒素,クレアチニン,ヘモグロビン,便中α1-アンチトリプシンクリアランス,診断直後とフォローアップの心臓カテーテル検査での各項目,心係数(Cardiac index: CI),動脈・混合静脈血酸素飽和度(Oxygen saturation of aorta and mixed vein: SaO2 and SmvO2),平均肺動脈圧(mean Pulmonary artery pressure: mPAP),平均中心静脈圧(mean Central venous pressure: mCVP),肺血管抵抗(Pulmonary vascular resistance: PVR),心室拡張末期圧(ventricular End-diastolic pressure: vEDP),心室駆出率(ventricular Ejection fraction: vEF)を比較した.PLE治療前のカテーテル検査(pre PLE treatment)は全例診断から1ヶ月以内に施行している.今回の症例の中では,PLE診断後初回のカテーテル検査を行う前に病状安定のために7例で利尿剤増量とアルブミン補充後に行ったが,外科手術や利尿剤以外の薬剤追加は行っていない.心臓カテーテルは全症例において麻酔科管理による全身麻酔,完全調節換気で行った.治療後フォローアップのカテーテル検査(post PLE treatment)は,PLEに対するTable 1に示す内科的・外科的治療後に行っているが,検査時期はPLE診断後1.5ヶ月~2.6年(中央値1.2年)であった.

Table 1 Medical and interventional treatment of PLE patients
Survival (n=17)Death (n=6)Total (n=23)
Medication17 (100%)6 (100%)23 (100%)
Diuretics
Furosemide/Spironolactone17623
Tolbaptan213
Digoxin437
ACE-I ARB※1909
Pulmonary vasodilator※212214
Antiarrhythmic drugs※3213
Carvedilol336
Pimobendan819
Heparin5510
Steroid358
Albumin, γ-globulin infusion16622
Surgical intervention11 (65%)4 (67%)15 (65%)
Fenestration creation10414
TCPC conversion224
AV valve repair※4112
Relief of stenosis site※5213
Ablation※6112
Diaphragm plication101
Catheter intervention10 (59%)0 (0%)10 (43%)
Fenestration
BAP※7404
stent101
Pulmonary artery
BAP※7303
stent202
APCAs coil embolization※8505
※1 Captopril, Irbesartan, ※2 Bosentan, Sildenafil, Ambrisentan, Tadalafil, ※3 Propranolol, Verapamil, Sotalol, Disopyramide, ※4 Mitral valve, Common AV valve, ※5 Stenosis of pulmonary artery, aortic arch, Fontan route (conduit), ※6 MAZE, Cryoablation ※7 BAP(Balloon Angioplasty), ※8 Aorto-Pulmonary Collateral Arteries coil embolization by catheter.

PLE定義と治療反応

当研究では浮腫・下痢・腹水などの有症状であり,血清アルブミン値≦3.5 g/dLの状態,また便中α-1アンチトリプシンクリアランス上昇(≧20 mL/day)を満たすか,腸管蛋白漏出シンチグラフィ陽性所見をもってPLE罹患状態と定義した.症状がすべて改善して血清アルブミン≧4.0 g/dL,便中α-1アンチトリプシンクリアランス正常範囲内で腸管蛋白漏出シンチグラフィでの漏出所見無しという状態を6ヶ月以上維持した症例を寛解(remission),血清アルブミン値改善が軽度(<4.0 g/dL),または上記の改善が持続しない症例(6ヶ月以内)を部分寛解(partial remission),症状や血清アルブミン値が不変または悪化を寛解無し(no remission)と定義し,再発(recurrence)は寛解と部分寛解症例が再度PLE罹患状態になることとした.他の腸管疾患(リンパ管拡張症や炎症性腸疾患)や腎臓が原因となり低アルブミン血症を引き起こす疾患の除外は全例行なった.肝硬変症例(Child-Pugh分類C)の1例は便中α-1アンチトリプシンクリアランス高値と腸管蛋白漏出シンチグラフィの所見を持ってPLEと診断したが,その他の症例において肝臓疾患が原因となる低アルブミン血症は各種検査より否定を行った.

PLE治療方針

当院で行っているPLEに対する治療方針の概略を示す(Fig. 1).PLE発症後の治療は,血行動態に対する治療,支持療法,PLE特異的治療(腸管に対する治療)に分けられる.血行動態に対する治療としては,外科的またはカテーテル治療的にはFontanルートの物理的狭窄解除やFontan fenestrationの作成または拡大および弁逆流への対応があり,薬物的には利尿剤,血管拡張剤,強心剤そして選択的肺血管拡張剤によるものが中心となる.また不整脈に対する治療も重要である.

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Fig. 1 Treatment strategy for patients with protein-losing enteropathy following Fontan operation

支持療法としては,安静や食事療法(高蛋白・低脂肪),水分バランスと各種電解質の補正,利尿剤の調整,アルブミンやγグロブリン補充療法である.

PLE特異的治療としてはヘパリンやステロイド,ソマトスタチン誘導体(オクトレオチド)を選択している.

2005年以前の症例や他院での初期治療の場合はヘパリンやステロイドの治療が先行される症例もあったが,現在は可能な限り血行動態的な治療を最優先し,介入可能な病変があれば積極的に治療することを心がけている.

統計学的処理

連続変数は平均±標準偏差で示し,PLE発症後の生存率はKaplan–Meier曲線,2群の生存率比較はLog-rank検定を使用,Log-rank検定の項目のカットオフ値はROC曲線での解析により決定された.群間の比較はマン・ホイットニーのU検定とχ2検定を使用し,p<0.05を有意と判断した.今回の検討に関しては,症例が小集団であるため単変量解析のみで行った.

結果

患者背景

対象期間中に岡山大学病院で行ったFontan手術症例は401例であり,その内23例(5.7%)がPLEを発症し,今回の研究対象とした.フォローアップ期間(1991~2014年)におけるPLE罹病率はFontan手術後5年で5.8%,10年で8.4%であった.

23例の解剖学的診断は,左心低形成症候群6例,心房内蔵錯位症候群5例,両大血管右室起始症4例,僧帽弁閉鎖症2例,三尖弁閉鎖症,Ebstein奇形,重症僧帽弁狭窄症,修正大血管転位症,不整脈源性右室心筋症,左室系単心室症(DILV: double inlet left ventricle)がそれぞれ1例であった.Fontan手術前に行った姑息術はBTシャント8例,RV-PAシャント6例,肺動脈絞扼術(両側含む)4例,m-Norwood手術6例,総肺静脈環流異常症修復術2例,両方向性Glenn手術22例,房室弁形成術2例,Dams–Kay–Stansel手術,Starnes手術がそれぞれ1例であった.

初発PLE発症後治療

PLE初発後の主な治療一覧を示す(Table 1).ここでは再発時の治療内容は表記していない.PLE発症後の薬物治療は全例に行っており,主な薬剤は,利尿剤(フロセミド,スピノロラクトン,トルバプタン),選択的肺血管拡張剤(ボセンタン,シルディナフィル,アンブリセンタン,タダラフィル),ピモベンダン,カルベジロール,ヘパリン,ステロイドであった.アルブミン・γグロブリン補充療法は22例に行った.

外科治療は15例(65%)に行っており,内容はfenestration作成術,TCPC conversion,肺動脈形成術,房室弁形成,大動脈弓形成術,TCPC conduit交換術,横隔膜縫縮術,MAZEやcryoablationの不整脈手術であった.

カテーテル治療は10例(43%)に行っており,fenestrationに対するバルーン形成術やステント留置,肺動脈に対するバルーン形成術やステント留置術,体肺側副血行路に対するコイル塞栓であった.

Table 1に表記されている以外の治療は心房粗動(AF)による心不全増悪(EDP上昇)に対して電気的除細動を行ったのが1例あった.治療内容として,薬剤のみで治療した症例は4例(生存2,死亡2),薬剤+カテーテル治療が4例(生存4),薬剤+手術療法が9例(生存5,死亡4),薬剤+カテーテル治療+手術療法が6例(生存6)であった.

転帰

PLE診断後のフォローアップ期間は,0.8~13年(中央値4.7年)であった.フォローアップ期間中の死亡例は6例あり,PLE診断からの生存率は5年68%,10年54%であった(Fig. 2).死亡原因は敗血症2例,PLE増悪による多臓器不全2例(2例とも肝硬変合併),重症心不全1例,頭蓋内出血1例であった.

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Fig. 2 Kaplan-Meier survival curve after the diagnosis of protein-losing enteropathy

The survival was 68% at 5 years and 54% at 10 years.

PLE発症後,治療に反応し寛解の定義を満たしたものが15例,部分寛解が4例,治療後も寛解無しが4例であった.初回PLE治療後に寛解(部分寛解含め)し,その後再発を認めなかったものが6例,治療後一旦改善したがその後再発を認めたものが13例あった.

現在生存中の17症例の最終フォローアップ時点での血清アルブミン値の検討では,血清アルブミン3.5 g/dLを超えるのは8例(47%),3.5 g/dL以下は9例であり,その中で2.0 g/dL未満の症例が2例あった(Table 2).

Table 2 Response to PLE treatment, and current PLE states
Survival (n=17)Death (n=6)Total (n=23)
Effect of PLE treatment
remission14115
partial remission224
no remission134
Recurrence
no606
one202
multiple (≧2 times)8311
Current Albumin level
>3.5 g/dL88
3.0–3.5 g/dL33
2.0–3.0 g/dL44
<2.0 g/dL22

経過中の重篤な合併症として敗血症6例,鋳型気管支炎2例,消化管出血3例,頭蓋内出血1例,骨粗鬆症5例であった.

生存症例と死亡症例との比較

生存症例17例と死亡症例6例に分類し患者背景,検体検査値,カテーテル検査値に対して比較検討を行った(Tables 3–5).性別,主心室形態,Fontan手術(年齢,術式)に有意差はなかったが,死亡例においてPLE診断年齢が高く,Fontan手術から診断までの期間が長期であった.PLE診断時の検体検査値(血清,便)においては総ビリルビン値(0.47±0.38 : 0.89±0.77 mg/dL,p=0.04)以外に有意差は見られなかった.

Table 3 Demographics of PLE patients
Survival (n=17)Death (n=6)p-valueTotal (n=23)
Male84NS12
Ventricular morphologyNS
right-ventricle12315
left and bi-ventricle538
Fontan operation
age, yrs old3 (1.6–11.5)6.8 (1.6–22.8)NS3.2(1.6–22.8)
Type of procedureNS
Lateral tunnel538
Extracardiac conduit12315
fenestration729
PLE
age at diagnosis, yrs old5.4 (3–13)17.4 (3–35)0.036 (3–35)
interval (Fontan operation-PLE diagnosis), yrs2.3 (0.4–9.0)6.0(1.7–12.2)0.032.5 (0.4–12.2)
Table 4 Laboratory data at PLE diagnosis
Survival (n=17)Death (n=6)p-valueTotal (n=23)
Total protein (g/dL)4.5±0.74.0±0.4NS4.4±0.6
Albumin (g/dL)2.7±0.42.4±0.3NS2.6±0.4
IgG (µg/dL)275±92300±70NS281±86
BNP (pg/dL)43±2962±34NS48±31
GOT(IU/L)26±1437±22NS29±17
Total bilirubin (mg/dL)0.47±0.380.89±0.770.040.51±0.41
UN (mg/dL)22.2±7.929.9±11.2NS24.4±9.1
Creatinine (mg/dL)0.49±0.430.66±0.33NS0.52±0.38
Hemoglobin (g/dL)10.6±3.411.4±4.3NS11.0±4.0
Stool α-1 antitrypsin clearance (mL/day)167±170298±199NS190±175
IgG: Immunoglobulin G, BNP: Brain Natriuretic Peptide, GOT: Glutamic Oxaloacetic Transaminase, UN: (Blood) Urea Nitrogen.
Table 5 Catheter evaluation of pre and post PLE treatment
ParameterSurvival (n=17)Death (n=6)p-valueTotal (n=23)
CI (L/min/m2)pre3.15±0.432.30±0.340.0022.93±0.56
post3.32±0.422.37±0.420.0013.07±0.60
SaO2 (%)pre89.7±3.091.7±3.0NS90.6±4.3
post87.1±4.790.8±4.7NS88.2±4.6
SmvO2 (%)pre60.0±5.453.7±6.9NS57.9±5.6
post60.3±4.354.3±7.3NS58.8±5.8
mPAP (mmHg)pre15.3±2.116.8±3.5NS15.7±2.6
post14.1±1.615.8±2.4NS14.5±2.0
mCVP (mmHg)pre15.9±2.117.3±4.0NS16.3±2.1
post14.4±1.616.4±2.00.0314.9±1.9
PVR (WU)pre2.32±0.702.98±0.85NS2.49±0.78
post2.17±0.542.93±0.80NS2.37±0.70
vEF (%)pre61.0±6.050.1±10.90.0359.1±8.9
post60.1±5.048.0±11.20.0157.5±9.3
vEDP (mmHg)pre8.9±2.210±2.3NS9.2±2.2
post8.6±1.19.8±1.3NS9.0±1.2
CI: Cardiac index, SaO2: Oxygen saturation of aorta, SmvO2: Oxygen saturation of mixed vein, mPAP: mean Pulmonary artery pressure, mCVP: mean Central venous pressure, PVR: Pulmonary vascular resistance, vEF: ventricular Ejection fraction, vEDP: ventricular End-diastolic pressure.

カテーテル検査の血行動態値については,治療前CI(3.15±0.43 : 2.30±0.34 L/min/m2, p=0.002),治療後CI(3.32±0.42 : 2.37±0.42 L/min/m2, p=0.001),治療後mCVP(14.4±1.6 : 16.4±2.0 mmHg,p=0.03),治療前vEF(61.0±6.0 : 50.1±10.9%, p=0.03),治療後vEF(60.1±5.0 : 48.0±11.2%, p=0.01)に有意差を認めた.SaO2, SvO2, mPAP, vEDP,治療前mCVP, PVRについては両群間で有意差は認められなかった.Fig. 3に治療後のmCVP, CI, vEFを用い,予後(生存,死亡)をアウトカムとして作成したROC曲線を示す.これによりcut-off値をmCVP15 mmHg, CI2.8 L/min/m2,vEF50%と設定し,それぞれの項目についての生存率を比較したところ,mCVP≧15 mmHg(p=0.02),CI<2.8 L/min/m2p=0.01),vEF<50%(p=0.01)の群の生存率は有意差をもって低かった(Fig. 4).

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Fig. 3 Receiver operating characteristic curves of CI, mCVP, and vEF

Area under the curve were 0.794 (mCVP), 0.931 (CI), and 0.892 (vEF).

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Fig. 4 Comparison of survival rate

A significant difference was observed in patients with of CVP (≧15 mmHg: p=0.02), CI (<2.8 L/min/m2: p=0.01), and EF (<50%: p=0.01). The three parameters were evaluated following treatment of protein-losing enteropahy (Table 1).

考察

Fontan手術後に発症するPLEは,高い中心静脈圧によるリンパ管内圧亢進,低心拍出量状態による腸管血管抵抗の上昇から生じる腸管粘膜状態の変化や,様々な原因から惹起された免疫性・炎症性機序により腸管粘膜バリアーの破綻が起こり蛋白漏出を起こすものと考えられている1, 2).血行動態的なPLE発症のリスクについて,Ohuchiらは静脈圧の上昇を指摘しており5),RychikらはPLE患者の腸管血流に対する検討にて低い心拍出状態(low-flow states)が腸管からの蛋白漏出に関連している可能性を示した6, 7)

PLE発症後の予後規定因子についての報告は少ない.Mertensらは114人のPLE患者に対する検討において薬物療法,カテーテル治療,外科治療を行った群において治療による生存率の差はないと報告しており1),JohnらはFontan手術後PLEの検討において,PLE発症後死亡症例のリスクファクターにPLE発症時の中心静脈圧(15 mmHg以上),vEF(55%以下),NYHA class(3と4)を挙げている4)

PLEに対する治療の考え方は,血行動態に対する治療,支持療法(補充療法や水分バランス管理,食餌療法,貧血や内分泌疾患の管理),PLE特異的治療(腸管に対する治療)に分けられるが3, 4),当院では可能な限り血行動態的な治療を最優先し,介入可能な病変があれば積極的に治療することを心がけている.

血行動態に対する治療としては,物理的狭窄解除や弁逆流への対応,不整脈治療,また肺血管拡張剤や強心剤によるものが中心となり,中心静脈圧を下げることと心拍出量増加を目的としている.肺血管拡張薬に関してはPLEに対する有用性の報告もあり,投与症例の報告が増えてきている8, 9)

カテーテル治療の役割は,狭窄部位の解除やコイル塞栓,fenestrationに対する治療であり,カテーテル的治療による改善が得られないとき,またはカテーテル治療が不能な部位に対しては外科的治療が選択される.

我々はfenestrationのPLEに対する有用性を重視しており10–12),fenestration作成を14例(61%)行っているが,単独で行ったのは5例でそれ以外はTCPC conversionや肺動脈形成術,房室弁形成術などの手術も同時に行っているため,自験例でfenestration単独での血行動態的な影響を評価することは難しいと判断した.Vyasらは経皮的フェネストレーション作成術16例について,mCVPは変わらないがCIは改善させるという報告をしている13)

一方,外科的治療は侵襲が大きく,低アルブミン状態遷延が手術侵襲に耐容できない可能性が高いという報告もあり1),全身状態の比較的安定している時期にリスクを考慮しながら適応を決定する必要がある.

以上の血行動態に対する治療に対して効果が不十分な患者の治療として,ヘパリンやステロイド,ソマトスタチン誘導体(オクトレオチド)を選択している.全身状態やPLE病勢によっては血行動態治療とヘパリンやステロイドを併用した症例もあるが,長期使用による合併症を考え,近年はできるだけ血行動態治療中は併用しない,または短期使用にとどめるように心がけている.ヘパリン療法については有用性が報告されているが14, 15),明確な作用機序は不明である.当院では5~20 unit/kg/時の投与量で持続,間欠投与を行っている.出血傾向などあれば減量をしている.Murchらは消化管粘膜細胞基底膜のヘパリン様物質の欠乏患者にPLEが多いという報告を行っている16).Ryersonらはヘパリン初回寛解率76%,ヘパリン中止でPLE寛解を保っているのが18%と報告している17).また,ヘパリンに対する副作用も問題であり,易出血性による各種出血,また骨粗鬆症のリスクも高まる18).PLEに対するステロイド療法の有用性は散見されるが19–21),腸管に対する感染性・自己免疫性炎症がPLE発症の契機になる可能性があるという考えに基づいて施行される.当院では通常2 mg/kg/day程度のプレドニゾロン投与(注射,内服)であるが,手術後の急性増悪や全身状態不良時にはメチルプレドニゾロン投与(高用量)も考慮する.Mertensらはステロイド治療について16人中5人に著明な症状の改善,7人に部分的な改善があったと報告している1).合併症として感染,副腎不全,骨粗鬆症や成長障害,高血糖が問題になる.ヘパリン,ステロイド療法施行症例は骨粗鬆症や圧迫骨折が大きな問題となることが多く,当院では定期的に骨密度測定を行っており,必要に応じて骨粗鬆症に対する治療を行う(ビスホスフォネート製剤など).未分画ヘパリンによる合併症対策として,低分子ヘパリンの使用も考慮される.低分子ヘパリンのPLEに対する治療も報告されており22),今後の検討課題と思われる.ステロイドに関して海外ではブデゾニド使用による治療が報告されているが日本未承認薬であり,今後の治療の選択肢になるかどうかは不明である23, 24).オクトレオチドはPLEに対しての有効性の報告はされているが25),当院では3例に投与され全例再発後の慢性期の状態である.50~300 µg/日で持続投与を行い,効果がみられるなら間欠筋肉注射を考慮する.2例で軽度のアルブミン上昇のみの効果に留まった.持続徐放製剤も使用可能であり,今後は早い時期での導入も検討している.他の治療として高用量スピノロラクトンの報告がある26)が当院では行っていない.海外からは心臓移植によるPLE改善が報告されている27, 28).本邦でも小児心臓移植が開始されているが,移植後のPLE再発例も報告されており28)今後の検討が待たれる.

今回の検討において生存症例(17例)と死亡症例(6例)の比較では,患者背景においては死亡群において性別,主心室形態,フォンタン手術について有意差はなかった.死亡群のPLE診断時年齢が高い理由としては,有意差はないがFontan手術時の年齢において死亡群が高い傾向にあったこと(20歳代が2例),フォンタン手術からPLE診断までの期間が長期であるのは近年早期発見早期治療を目指しており,早期診断と治療開始が予後を改善する可能性が示唆される.PLE発症時の検体検査値は総ビリルビン以外両群に差は無かったが,死亡症例の内1例がChild-Pugh分類Cの肝硬変状態だったことと,2例に慢性肝障害(うっ血性)があったことが総ビリルビン高値の理由と思われる.カテーテル検査値では,死亡群において治療前後のCIとvEFが低く,治療後mCVPは高い傾向にあったが治療前mCVPに有意差はなかった.発症時のmCVPが高値であっても,治療にて低下させることにより予後の改善につながると示唆される.また,Fontan循環においてそれらの因子は独立したものではなく相互に関係しているものであり,できるだけ低いmCVP,高いCI, vEFを治療するうえで目指すべきであるが,治療後もmCVP≧15 mmHg, CI<2.8 L/min/m2,vEF<50%の症例は特にPLE死亡のハイリスクと考え,予後改善のためにより積極的な治療を継続すべきであると考える.

結語

当院ではPLEに対し血行動態的な治療を優先し,積極的に治療介入を行ってきた.当院における生存率は5年68%,10年54%とまだ満足できる数字ではない.PLEに対する治療は多岐にわたり,集学的なアプローチが必要である.その中でもフォンタン循環に対する血行動態的治療として低い中心静脈圧,高い心拍出状態,および高い主心室駆出率を目標にすることが予後を改善させる可能性がある.これからも治療方針に関してはさらなる検討が必要である.

利益相反

本論文に関して開示すべき利益相反はありません.

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