日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

蛋白漏出性腸症（PLE）はFontan手術後の主要な合併症の一つで報告により，または施設により頻度は様々で発症頻度には1～11％までのばらつきがある^1）．全体でみれば3～5％の発症頻度であろうか．5年生存率は1990年代の50％^2）から2000年代には88％^3）となり，治療成績は改善しているものの満足できる状況ではない．また，PLEの病態に関しても様々な説明はなされているものの，解明されたとは言いがたい．

Fontan手術症例におけるPLEの発症要因としてはFontan手術後の特殊な循環動態に起因する問題，すなわち低心拍出量や高い中心静脈圧と腸間膜血管抵抗増大，全身性炎症，heparan sulfate欠損などが提唱されている^1）．以上のうち循環動態の悪化がPLE発症の要因であるなら，Fontan手術後の循環動態を改善すること自体がPLEの改善につながるはずである．田代らの論文は主に血行動態への介入が，発症後間もない比較的軽症なPLEを寛解せしめた報告である．

Fontan手術後には体循環心室のMass/Volume ratioが増大し急速充満が障害され^4），中期遠隔期においても体循環心室のcomplianceが低下し，肺静脈還流心房圧さらには肺動脈圧および中心静脈圧を上昇させる原因となり得ると報告されている^5）．実際にFontan手術直後の症例に超音波検査を施行すると，しばしば心室壁の肥厚を認め，少なくとも術後急性期には体循環心室の拡張障害を伴うものと実感させられる．本報告で提示されたTCPC手術前で両方向性Glenn手術兼Damus–Kaye–Stansel手術後状態において施行された心臓カテーテル検査結果から推察すると，上大静脈の平均圧（≒肺動脈平均圧）＝12 mmHg，肺動脈楔入圧＝11 mmHgと肺内の動静脈圧較差が1 mmHgと肺血管抵抗は低いものの，左房圧が高く体循環心室の拡張能が良好とは言えない状況でFontan手術を施行したものと推察される．房室弁の機能に問題がある場合にも肺動脈楔入圧は上昇するが，論文中に記載がないので房室弁に問題はないものと思われる．したがって本症例のFontan循環を改善するには体循環心室機能の改善，特に拡張能の低下に対処する必要があるものと考えられる．

Senzakiら，SzaboらによればFontan循環は体血管床と肺血管床の間に介在すべき肺循環心室を欠くため，体循環心室は体血管抵抗と肺血管抵抗に抗して血液を駆出し，これが体循環心室の後負荷不整合を生じ，循環効率の悪化や心室機能低下をもたらすことになる^6, 7）．さらにInaiらはFontan手術後遠隔期症例の血清norepinephrine値，renin活性，angiotensin-I活性，angiotensin-II活性，aldosterone活性，endothelin-Iレベルは，いずれも健常者より高値であったと報告している^8）．つまりFontan循環においては二心室循環に比して後負荷が大きくなりやすく，おそらく低心拍出量による循環虚脱に対応すべく昇圧系が亢進しており，これらが体循環心室機能の障害を惹起する可能性がある．

以上のように体循環心室の後負荷不整合，拡張能低下がFontan循環の増悪因子であれば，体血管拡張療法，特に交感神経系とrenin—angiotensin—aldosterone（RAA）系の抑制がFontan循環の改善に有効である可能性は高いと考えられる．2014年のOzawaらの報告ではFontan手術後に発症したPLE患者の体血管抵抗は高く後負荷不整合がPLEそのものの発症に重要な役割を果たしていると述べられており，体血管抵抗の低下がPLEの寛解につながる可能性を示唆しているものと思われる^9）．

確定診断には至っていないものの，本患児がPLEであることは間違いないものと考えられる．術後の管理に難渋し，ほぼ十分な量のtorasemideとphosphodiesterase V阻害薬，少量のcarvedilolとimidaprilが処方されていた状況下で，本症例はPLEを発症している．PLEに対する治療としてtolvaptanの内服と補充療法としてγグロブリンの点滴静注を施行している．筆者らはこれらの治療によっても効果が得られなかったためにspironolactone（SPL）を追加投与し，その直後にPLEが寛解している．

SPLのPLEに対する有効性は2003年にRingelらによって初めて報告されているが，彼らはPLEの発症にaldosteroneの関与を述べている^10）．この論文ではタイトルが“大量SPL投与のPLEに対する効果…”となっているが，報告された3例ともangiotensin変換酵素阻害薬（ACEI，薬品名と投与量は不明）+/− SPLで効果がなかったためにSPLを増量ないし追加投与して，最終的には全例でACEIとSPLを併用している．本報告においてはSPLに先行して少量のcarvedilolとimidaprilが投与されていた．本症例においてもβ遮断薬とACEIが先行投与されていたため，SPL開始後直ちにPLEが寛解したのかもしれない．

この他交感神経緊張によって放出が促進されるvasopressinは腸間膜血管の抵抗を上昇させるとされており^11），vasopression受容体拮抗薬であるtolvaptanもSPL開始時にはある程度効力を発揮しつつあったのかもしれない^12）．また，γグロブリン大量投与がPLEに有効であったという報告もあり，SPL投与直前のγグロブリンもPLEの寛解に関与した可能性も否定はできない^13）．

結局，PLEの治療としてSPLに限定することなく交感神経系，RAA系という昇圧機構を広くかつ強力に抑制することがFontan循環の改善，ひいてはPLEの寛解につながるのかもしれない．