日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

Fontan手術後には，低蛋白血症による浮腫が生じることが知られており，その代表的病態が蛋白漏出性胃腸症（protein losing enteropathy: PLE）である．PLEはFontan手術後の深刻な合併症の一つであり，その約4～10％程度で見られるとされている．予後は決して良好ではなく，発症からの5年生存率は20～50％程度ともいわれている^1, 2）．有効な治療法の確立が強く望まれるところであるが，その病態が明らかになっていないこともあり，治療法についてはヘパリン投与をはじめ種々の治療法が提唱されてきた^1）．特に近年は新薬の導入も相まって，phosphodiesterase type 5（PDE5）阻害剤や抗利尿ホルモン受容体拮抗薬の有効性も報告されている．しかし，個々の治療法についてその優劣についてはいまだ定まったものはない．今回我々は，術後管理目的でPDE5阻害剤が導入されたFontan術後において，発症した低蛋白血症に対してスピロノラクトン（spironolactone）追加投与が有効であった症例を経験したので報告する．

患者

3歳男児

主訴

腹痛，嘔吐

現病歴

在胎38週＋5日3,350 g．骨盤位のため帝王切開で出生．26生日に感冒症状で近医を受診した際に心不全を指摘され，精査の結果左室型単心室＋両房室弁左室挿入＋大動脈縮窄＋動脈管開存症と診断された．動脈管は狭小化しており，preductal shockの状態であったため，Lipo-PGE1の投与を開始された．その後血行動態は安定し，福岡市立こども病院へ転院．

1カ月時大動脈縮窄修復術＋肺動脈絞扼術＋動脈管切断術，1歳1カ月時Damus-Kaye-Stansel吻合＋両方向性Glenn手術，3歳0カ月時total cavopulmonary connection（TCPC）手術を施行された．TCPC直前上大静脈（superior vena cava, SVC）圧12 mmHg，肺動脈楔入圧11 mmHgであり，やや高値であるが手術には問題ないと判断された．更に，TCPC術直後及び術後1カ月時の中心静脈圧はいずれも12 mmHg前後であった．TCPC術後には乳糜胸水貯留が遷延し，複数回の胸水穿刺の後胸膜癒着術を施行された既往があり，循環管理のため，warfarin 1 mg，carvedilol 2 mg，tadalafil 12 mg，imidapril 2 mg，torasemide 7 mgの投与を受けていた．当科では3歳4カ月時（Fontan術後3カ月）より1～2カ月ごとにフォローを行い，重篤な感染症の罹患や心不全の出現もなく経過していた．なお，術後6カ月時に施行された心臓カテーテル検査でも中心静脈圧は13 mmHgと大きな変化は認めなかった．

TCPC手術7カ月後に明らかな先行感染等なく，前日から始まった間欠的腹痛・嘔吐を主訴に当院を受診した．症状発現までに発熱，下痢は見られていなかった．

理学所見

身長95.5 cm，体重14 kg（2カ月前13.8 kg），体温36.3°C，心拍100／分整，呼吸数20～30回／分，経皮酸素飽和度（SpO₂）95％，眼瞼に軽度の浮腫あり，胸部　呼吸音清，単一I音・II音，心雑音は明らかではなかった．腹部　軽度腹満あるものの圧痛なく腫瘤の触知なし．四肢　浮腫は明らかではなかった．

検査所見

受診時血液検査は，Table 1のように血清総蛋白4.3 g/dL，アルブミン2.5 g/dL，IgG 182 mg/dLと3カ月前（総蛋白6.5 g/dL，アルブミン4.2 g/dL，IgG 701 mg/dL）に比べて著しい低下を認めた．同時に中性脂肪，総コレステロールも低値であったが，これは3カ月前とほぼ同じレベルであった．なお，PT-INRの延長が見られたが，腎機能，電解質には異常は見られず，同時に施行した尿蛋白陰性であった．

胸部X線写真では明らかな心拡大はなく，胸水貯留も認めなかった．腹部単純写真においても明らかな異常は認めなかった（Fig. 1）．同時に施行したエコー検査でも明らかな心嚢液，胸水，腹水の貯留は認めず，心室の駆出率も48％と以前と同様の所見であった．また，このときの下大静脈（inferior vena cava, IVC）流入速度は35 cm/secで発症前と大きな変化は見られなかった．

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Fig. 1 Chest and abdominal X-ray at the onset of hypoproteinemia

Marked cardiomegaly and retention of pleural effusion were not observed, and congestion of the pulmonary vessels was not apparent. The colon gas pattern was nonspecific.

本症例では低蛋白血症発見直前まで反復する感染の既往や低栄養状態はなく，尿所見も正常であったこと及び患者の既往歴から総合的にPLE初期を念頭に置き治療を行うこととした．

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Fig. 2 Clinical course of our case

At 3 years and 7 months, apparent hypoproteinemia was observed. The patient was treated with tolvaptan and periodical supplementation of immunoglobulin for 3 months. Because no improvement was observed with this treatment, we added spironolactone (SPL) to his therapy. This resulted in complete improvement of his condition. Since the addition of SPL, his condition has remained in a good state.[* BW: body weight (kg), ** S-Na: serum sodium concentration (mEq/L)]

症例はTCPC手術後に乳び胸水が遷延した経緯もあり，PLEによる低蛋白血症であれば治療に難渋することが予想された．発見時は全身状態が保たれていたため，非侵襲的な内服治療を優先して行うことにした．本例では，既に抗アルドステロン作用のあるtorasemideと肺血管拡張薬であるtadalafilが投与されていた．このため，受診当日に免疫グロブリン製剤2.5 gの補充を行うと共にPLEへの治療として抗利尿ホルモン受容体拮抗剤tolvaptan 3 mg（0.21 mg/kg）の投与を開始した．本人の自覚症状の増悪や，浮腫の悪化は見られなかった．比較的状態は落ち着いており，重篤な感染症罹患もなかったため，家族と相談の上注意深く外来管理を行うことにした．tolvaptan投与による効果はFig. 2に示すように限定的で投与後3カ月において低蛋白血症の進行をある程度抑止はしたものの，血清アルブミン・血清免疫グロブリンの改善傾向は見られなかった．投与開始後明らかな体重減少はなく，血清ナトリウム値も変化は見られなかった．投与開始後3カ月の時点でtolvaptanの投与と免疫グロブリンの補充の反復では十分な改善を得られていないと判断し，追加治療を行うことにした．患児は利尿剤としてtorasemide 7 mg内服中であったが，この量での抗アルドステロン作用は過去の報告^4）よりspironolactone 20 mg相当であると推定した．このため，本例ではspironolactoneの追加投与の余地があると判断し，20 mg（1.5 mg/kg/day）を追加した．投与翌日より眼瞼浮腫は消失し投与2週後には血液検査値も正常化した．spironolactone追加後8カ月が経過したが，経過中血清カリウムは正常値を推移し，投与前から大きな変化は見られていない．それ以外でもspironolactone治療追加に伴う明らかな有害事象は認めていない．また，spironolactone追加治療前後で心室収縮能の改善やconduit接合部末梢側のIVCの径及びその血流速度の変化はなく，NT-proBNP値にも大きな変動は認めなかった．さらに，治療優先とした結果，PLE確定診断への^99 mTc標識アルブミン小腸シンチグラフィーや便中α₁アンチトリプシンの測定を行っておらず，PLEとの確定診断には至っていない．

Fontan術後症例における低蛋白血症の原因としてPLEがよく知られており，近年に至ってもFontan術後の遠隔期予後を規定する合併症の一つである^1–3）．その発生原因として静脈圧の上昇^4），先天的リンパ管の異常^5），血管透過性の亢進^6），腸管粘膜上皮障害^7），ヘパラン硫酸の欠乏^8）等の関与が想定されているが，その詳細については不明な点が多い．このため，薬物治療についても多くの提案がなされているが^9），治療を受ける症例数が多くないこともあり，治療法の優劣についての検討も十分なされていない．これまでに，①利尿薬　②心室機能回復を改善する薬剤　③ヘパリン持続投与　④ステロイド・免疫抑制剤　⑤ソマトスタチン　⑥PDE5阻害剤^10）　⑦抗利尿ホルモン受容体拮抗薬等が有効であったと報告されている^11）．

本例ではFontan循環管理目的でPDE5阻害剤，抗アルドステロン作用のある利尿剤torasemide，更にβ遮断薬，ACE阻害剤内服下での低蛋白血症の発症であった．PLE確定診断のRI検査や便中α₁アンチトリプシンの測定を行っておらず，PLEとの確定診断には至っていないが，患者の既往歴，血清アルブミン，免疫グロブリンの急速な低下があり，尿蛋白陰性でかつ発症前の栄養状態の変化がなかったことからPLEが低蛋白血症の原因であったと考えられる．本例ではNT-proBNPの上昇や心機能の低下やIVC還流速度の低下も見られず，循環動態の大きな破綻はなかった．以上から，低蛋白血症の原因については特定に至らなかった．

低蛋白血症治療として新たに追加できる内服薬物治療として導入できるものとして吉永らの報告^11）を参考にtolvaptanの投与を開始した．しかし，投与開始3カ月間の経過中に体重減少や血清ナトリウムの上昇なく，NT-proBNPも著変なく投与による明らかな病態改善も認めなかった．本例において明らかな電解質異常や腎機能障害がないにもかかわらず，過去の報告と異なりtolvaptanが奏効しなかった理由は不明である．

一方，その後に追加したspironolactoneの効果は速やかかつ強力であり，本例の低蛋白血症は2週間で正常化に至った．このことは，spironolactoneの有効性を改めて示す結果になった．PLEに対するspironolactone投与は，Ringelらからの報告^12）から始まり，以降比較的導入しやすい治療法として広く受け入れられている．しかし，その作用機序はいまだ明らかになっていない^9）．本例では既に抗アルドステロン作用を有するとされているtorasemideがすでに導入されたうえでのspironolactone 1.5 mg/kg/dayの追加投与であり，PLEに対するspironolactoneの投与量としては過去の報告^9）より少なかった．しかも，本例では治療経過中のIVCの径及びIVC血流速度にほとんど変化なく，体重の大きな変化もなかったことから，利尿による除水のような循環動態の変化をもたらしていないことを示している．したがって，今回のSPL追加投与は，明らかな副作用も見られず低蛋白血症の改善に有効であった．

本例で見られたspironolactoneの効果の機序としては，①アルドステロン受容体拮抗薬の単純な上積みによる用量依存性の効果，②torasemideとspironolactoneの同時投与による抗アルドステロン作用以外の効果等が考えられる．しかし，torasemideとspironolactoneの同時投与の報告がなく，生体内での両者がどのような効果をもたらすか明らかではない．torasemideについては心筋障害の進行阻止作用の報告^13）やspironolactoneとはミネラルコルチコイド受容体への作用が異なるとの報告もあり^14），以前から言われてきたspironolactoneの効果を有する長時間作動型furosemide^15）以外の効果が想定される．

本例は，PLEに近年有効性が示されているtadalafil，tolvaptanの投与が無効であった低蛋白血症であり，治療に難渋することが予想された．しかし，spironolactoneの追加投与のみで回復しており，Fontan術後患者の低蛋白血症にspironolactoneの投与が治療の有用な選択肢であることを改めて明示した．更にspironolactoneとtorasemideとの組み合わせがPLEに対して有効な治療法になりうる可能性を示唆しており，今後のPLE原因・治療法を考えるうえで興味深い症例と思われた．