日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

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Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 32(4): 270-276 (2016)
doi:10.9794/jspccs.32.270

ReviewReview

Fetal Cardiac Intervention:過去・現在・未来Fetal Cardiac Intervention: Past, Present and Future

長野県立こども病院小児集中治療科Department of Pediatric Intensive Care, Nagano Childrenʼs Hospital ◇ Nagano, Japan

発行日:2016年7月1日Published: July 1, 2016
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Fetal Cardiac Intervention(侵襲的胎児心臓治療)は,この20年間で欧米を中心に進歩してきた.形態異常による胎内で不可逆性の心血管変化を予防することを目的とし,その技術・適応・効果が世界中の胎児心臓医の挑戦により徐々に明らかになってきている.治療法は経母体腹壁から直接心臓を穿刺して行われ,胎児に対する侵襲度・術者の技術的ハードルは高い.治療は重症大動脈弁狭窄症,心室中隔欠損を伴わない肺動脈閉鎖症,心房間交通狭小化を呈する左心低形成症候群といった重症先天性心疾患が対象となる.疾患により適応・効果は異なり,治療の有効性は更なる解明が必要である.Fetal Cardiac Interventionは胎児心臓病学の一端を担う分野であり,本邦における早急の体制整備・治療開始が望まれる.

Fetal cardiac intervention has developed over the last two decades in Europe and North America to prevent irreversible deterioration in the fetal heart caused by morphological cardiac malformation. Technique, patient selection, and effects of the intervention have been clarified through challenges faced by fetal cardiologists worldwide. The intervention is performed by direct puncture of the fetal heart through the maternal abdomen. The procedure is significantly invasive for the fetus and requires a high level of surgical skill. Severe congenital heart diseases, including critical aortic stenosis, pulmonary atresia with intact ventricular septum, and hypoplastic left heart syndrome with highly restrictive foramen ovale, are targets for the intervention. Fetal cardiac intervention is an important treatment for severe congenital heart disease in utero and is desired early introduction into clinical practice in Japan.

Key words: fetal cardiac intervention; fetal balloon aortic valvuloplasty; fetal balloon pulmonary valvuloplasty; fetal balloon atrial septoplasty; fetal cardiac pacing

背景

「The Fetuses as a Patient」.1984年に結成された国際学会「The International Society of The Fetus as a Patient」の宣言にあるように,産科領域を中心に胎児は患者として取り扱われるべきであるという明確な方向性のもとに,欧米では日を追うごとに胎児に対する新しい出生前診断及び治療が臨床応用されながら,胎児治療は現代の医療で日常医療の一部となってきている.一方で胎児心疾患に関しては,小児循環器領域において超音波技術の進歩とともに出生前診断が主体となって発展してきた一方で,胎児治療に関してはその専門性・特殊性から適応・治療方法・効果に関する評価に関しては長い期間を必要としている.

先天性心疾患の出生前診断の進歩に伴って,一部の疾患群は胎児期のある時期に形態的・機能的異常が生じることで,極めて予後不良の重篤な病態に増悪し,心疾患においても胎児期に治療が必要と考えられる病態が徐々に判明してきた.胎児心臓治療は経胎盤胎児薬物療法と侵襲的胎児心臓治療(Fetal Cardiac Intervention: FCIと略す)に分類され,これらが日常的な医療として広がるのには時間を要している.特にFCIは,胎児期に侵襲的な心疾患治療を行うという視点から,方法論的・技術的・倫理的なハードルが極めて高い課題であるがゆえに,限られた施設でのみ行われているのが現状である.

小児循環器学のSubspecialtyである胎児心臓病学の大きな課題の一つであるFCIの変遷を把握することは,今後の本邦における出生前診断された重症心疾患の方針決定に寄与する事が予測される.

FCIの歴史

FCIは1990年代に欧米で始まり,四半世紀の年月が経過している(Fig. 1).

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Fig. 1 History of fetal cardiac intervention

黎明期

胎児に対する侵襲的治療は1963年に報告されたニュージーランドの産科医Sir Lileyによる報告から始まった1).彼は抗D抗体が原因と思われる習慣性流産の既往を持つ両親の在胎32週の胎児貧血と推定できる症例に対して,経母体腹壁から穿刺針を胎児腹腔内に留置し輸血投与を行った.この時代はまだ超音波技術がないことから,はじめに経母体腹壁に羊水腔に造影剤を注入し,数時間後に胎児に嚥下された造影剤を指標にしてレントゲン写真で位置を確認して手技を行うというものであった.この業績により彼は胎児治療の父と呼ばれることとなった.

胎児心臓病に対する胎児治療は1970年代から母体経由経胎盤薬物療法が行われたが,FCIの扉を開けられることとなったのは,テキサスの産科医Carpenterによる胎児心室ペーシングの報告であった2).彼はAnti-Ro抗体陽性の進行する胎児完全房室ブロックの症例に対して経母体腹壁に一時的ペーシングリードを胎児の右心室内に留置した.超音波ガイド下に母体腹壁–子宮–胎児胸壁–心臓へと17GのTuohy留置針を穿刺し,拍動性逆流血により心室内に留置されたことを確認し,シース内にペーシングリードを留置した.留置後にVVIモードにて120 bpmでペーシング可能となり手技を終了した.この症例は手技後4時間過ぎにペーシング不良・心停止となり子宮内胎児死亡(IUFDと略す)となった.結果として胎児を失うこととなったが,この報告はFCIが致死的な胎児心疾患に対しての究極の治療選択としての可能性が示され,極めて意義が大きい.

FCIの幕開け

形態異常を伴う胎児心臓病に対する世界で初めてのFCIは英国のAllanらのグループにより行われた3).彼女らは,それまでの経験から胎児診断された重症大動脈弁狭窄症に出生後に不可逆性の左室心筋障害が存在することから,2例の症例に対して胎児バルーン大動脈弁形成術(Fetal Balloon Aortic Valvuloplasty: fBAVと略す)を行った.この手技も経母体腹壁より穿刺し,左心室経由にバルーンによる大動脈弁拡大を行うものであり,1例目の手技は不成功でIUFDとなったが,2例目の1度目の手技は不成功,2度目の手技は成功となり,出生前に形態学的異常の解除を行うことが可能であることが提示された.2例目は出生後の経皮的バルーン拡大術後に死亡したが,この報告はヨーロッパを中心に世界中で大きな反響を呼び,多くの施設がClinical Challengeを行うこととなった.

Allanは引き続いて,同時期に行った重症大動脈弁狭窄症に対するfBAVの生存例を初めて報告した4).この症例はイタリアで診断され,FCIを目的に渡英し,在胎33週にfBAVを施行した.手技は成功し,その後も胎児・母体ともに安定して出生した.出生後に経皮的大動脈弁バルーン拡大術を1回施行した後,長期に生存していることを報告されている.ブラジルの産科医Lopesは在胎27週の胎児に対してfBAVを行い手技的成功・出生を報告している報告している5).この症例は生後の外科治療後に死亡し,剖検では心内膜弾性繊維症を認めた.ほかにもドイツ・アメリカから学会でのfBAVに関する症例が報告された.

以上のようにAllanらの報告3)に続いて胎児重症大動脈弁狭窄症に対するfBAVの報告が散在されたが,いずれの報告も技術的成功はあるものの,患者予後の改善に寄与する報告が乏しかった.それを受けて2000年にKohlがヒトに対する大動脈弁狭窄症に対するfBAVのまとめを報告した6).この報告は既存に報告されたものも含めたた英国・アメリカ・ドイツ・ブラジルにおいて行われた12例13回のfBAVをまとめたもので,13回中手技成功が7回で,12例中成功7例,不成功5例であった.成功7例中3例がIUFD,3例が出生後の手術後に死亡,不成功5例中4例がIUFDとなり,1例が生後の経皮的バルーン拡大術後も生存となった.手技の成功率が53%(7回/13回),胎内死亡率が58%(7例/12例),長期生存率が17%(2例/12例)と満足な成績を得ることはできず,極めて侵襲的な治療であることが認識された.この報告でKohlは,治療に際して否定的な見解ではなく,厳密な適応の選択と手技進歩の必要性を述べている.同時にKohlらはFCIの可能性をもとに,羊の動物実験でFCIのモニタリングとしての胎児経食道超音波の報告7),胎児食道心電図による心外膜ペーシングの報告8),内視鏡による胎児手術の報告による治療9)を発表し,FCIの実現に向けて歩みを進めていった.

FCIの進歩

そのような背景のもと,2002年にTulzerが2例の胎児肺動脈弁閉鎖症に対して胎児バルーン肺動脈弁形成術(Fetal Balloon Pulmonary Valvuloplasty: fBPVと略す)を報告した10).彼らは胎児水腫を呈した心室中隔欠損を伴わない重症肺動脈狭窄及び肺動脈閉鎖に対して,それぞれ在胎30週と28週にFCIを施行し,両症例とも胎児水腫の改善の後,予後良好に経過した.この報告は,①右室低形成に対して行われたこと,②2例とも手技が成功したこと,③出生後,二心室循環となり長期生存を得ていることから,FCIの臨床的成功として極めて意義のあるものとなった.

並行してアメリカのボストン小児病院のTworetzkyのグループは,それまでの経験をもとにして,「大動脈弁狭窄,著しい左室機能低下,左室長軸長が−2 SD以上,心房間左右短絡,大動脈逆行性血流」を満たす胎児に対して,2000年からfBAVを施行することを計画した11).彼らは20例に対して手技成功14例(70%),胎内死亡4例(20%)と手技安全上これまでの報告に比べて大きく改善し,さらに出生後,手技が不成功であった症例は全例が左心低形成症候群であったが(3例/3例),手技が成功した症例は3分の1が二心室循環となった(3例/9例).この計画的治療計画による症例蓄積の報告でFCIの実現性が示されことの意義は大きい.

並行してTworetzkyのグループは高度心房間交通の狭小化を呈した左心低形成症候群に対して胎児期にバルーン心房中隔裂開術(Fetal Balloon Atrial Septoplasty: fBASと略す)を報告した12).この疾患群は左心低形成症候群において胎内での肺鬱血による肺障害が予後に関与していることから,彼らは7例に対して経母体腹壁穿刺によるfBASを施行した.手技成功は6例(86%),1例でIUFDであったが,出生5例中2例がNorwood手術前に死亡し,術後3例中1例(33%)が生存した.術後生存を改善するまでにはいかず,FCIの効果に効果においてFCIの対象により差があることを示唆しており,それまでは技術的課題が中心であったFCIの論点が適応・効果に広がる報告となった.

FCIの実際

FCIは胎児循環器医・胎児産科医・カテーテル治療医が中心となって行われる共同治療である.FCIの手技は経母体腹壁による心臓直接穿刺によるカテーテル治療で行われ,「母体腹壁→子宮→胎児胸壁→心臓」を直接穿刺して目的とする部位に到達し,主にバルーンを主体としたカテーテルによる治療を施行する(Fig. 2).治療チームによる役割分担が極めて重要で,胎児心臓医が治療プランと調整,胎児産科医が穿刺手技,カテーテル治療医がバルーン治療を行う.治療のモニタリングは2Dエコーで行い手技施行に際して特別な機器は必要としない(Fig. 3).施設により施行時の体制整備は異なる(Table 1).

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Fig. 2 Schema of fetal cardiac intervention

The needle passes through the maternal abdomen, uterus, and fetal chest wall to approaching to the fetal heart. The catheter is directly delivered to the cardiac cavity through the ventricular or atrial wall.

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Fig. 3 A case of fetal Baloon Atrial Septoplasty

The fetus was diagnosed with hypoplastic left heart syndrome with highly restrictive foramen ovale at 22 weeks of gestation. A: At 23 weeks and 1 day of gestation, fBAS was performed under maternal local anesthesia and fetal muscular relaxation. The obstetrician determined the route of puncture from the left atrium under ultrasound monitoring based on fetal position. B: The balloon (Guidant Powersail 4 mm in diameter and 8 mm in length) was dilated at 20 atm (arrow). The patient underwent the Norwood procedure after birth followed by a Fontan operation at age 2 years (A: anterior, B: balloon, L: left, R: right, P: posterior).

Table 1 Diversity of fetal cardiac intervention procedure
LocationTreatment Room or Operation Room
Maternal AnesthesiaLocal or General
Fetal AnesthesiaIntramuscular injection or Transplacental
Ultrasound Procedureby Obstetrician or by Fetal Cardiologist
Inappropriate Fetal PositionManipulation or Surgical

FCIを成功させるためには,“胎位の確保”と“穿刺技術”が極めて重要な条件となる.胎位は胸壁前~左上方に向いている場合が望ましく,胎位が不適切な場合には手技自体を施行することが難しい状況となる.状況によっては良好な胎位が取れないために,手技の中止や長時間待機となる場合がある.これに対しては事前の準備を行うことで多くの場合で良好な胎位が取れるとの報告も見られる13)

至適な胎位が得られた後に穿刺を行う.麻酔方法を母体局所麻酔かつ胎児麻酔を筋注で行う場合には,胎児麻酔時に穿刺により胎位が変わってしまう場合がある.これに対しては胎児麻酔を経臍帯静脈注射で行う施設もある.その後の心臓穿刺に関しては,小さい胎児心の治療箇所に到達するには胎児産科医の穿刺技術が極めて重要であり,これがFCIの成否を決める大きな鍵となる.

穿刺カニューラを至適に留置することができたらカテーテル治療医と胎児産科医が協同して,カテーテルデバイスを目的部位に運び治療を行う.カテーテル手技としては一般的なカテーテル治療で十分対応可能である.

世界におけるFCIの現状

International Fetal Cardiac Intervention Registry

FCIの方法や適応がが徐々に固まっていくなか,それまでの報告は単一施設からの発表が主体であることから,2102年から国際的なFCIの登録が行われている14).このレジストリは過去のFCIにもさかのぼり,2015年の時点で18の施設から245件のFCI(fBAV 186件,fBPV 16件,fBAS 37件)が報告され,FCIの有無により生存や退院に関しては差がないものの,左心低形成症候群においてはfBAVが行われた症例は行われなかった症例に比して,二心室循環となった率が約2倍であった.過去の報告で登録されていない症例もあるが,今後の集積によりFCIの方法・治療適応に関する標準化が進むことが期待される.

Fetal Balloon Aortic Valvuloplasty

重症大動脈弁狭窄症が適応疾患であり,左心低形成症候群に準じた単心室循環に増悪することを予防目的で行われる.アメリカのTworetzkyグループとオーストリアのTulzerグループが中核となりそれぞれ適応を模索している15–17).fBAVの適応は重症大動脈弁狭窄の血行動態において,Tworetzkyらは「大動脈閉鎖でないこと」「左室長軸径Zスコアが−2以上」「閾値スコアが4点以上(各1点:左室長軸径Zスコア0より大きい・左室短軸径Zスコア0より大きい・大動脈弁輪径Zスコア−3.5より大きい・僧帽弁輪径Zスコア−2より大きい・MRもしくはASの推定圧較差が20 mmHg以上)」としている.Tulzerらは「左室長軸径Zスコアが−3より大きい」「エコー上心内膜弾性繊維症の所見が明らかである」「大動脈が逆行性血流を示す」「心房間交通が左右である」としている.fBAVを試みた胎児において,手技成功率は67~77%,出生率は88%と以前の報告より改善している17, 18).生後,2心室循環となったのは43~48%とfBAVの効果が期待されている.

Fetal Balloon Pulmonary Valvuloplasty

心室中隔欠損を伴わない重度肺動脈狭窄または閉鎖が適応疾患である.この疾患群は本来の複雑な右室構造に加えて,右室低形成が対象となることから,手技が他のFCIに比して難しいといわれているが,経験の蓄積により成功率は改善し,60~69%と高いものとなっている14, 19).適応は,「右室低形成があること」「房室弁輪径が−2 SD以下であること」「膜様狭窄及び閉鎖であること」「心不全徴候を示すこと」等を満たすことが報告されている19–21).fBPVにより2心室循環となった有効性の報告は散見されるが10, 20–23),現在のところ右室発育に関する効果に明らかな差は認めらていない14, 19)

Fetal Balloon Atrial Septoplasty

Norwood手術の成績向上を目的として,心房間交通に高度な制限のある左心低形成症候群が適応である.適応は,「心房間交通が閉鎖もしくは1 mm以下」「肺静脈血流の明らかな逆流」「Forward : Reverse血流比が5以下」等を満たすことが報告されている13, 24, 25).成功率は65~90%と幅がある13, 14, 26).バルーンによる拡大が不十分な症例はステント留置,LASERによる中隔穿孔が行われる場合もある27, 28).fBASにより約6割に心房間血流の改善をみたが,残りの4割は手技が成功したにもかかわらず血流の改善を認めなかった.また生後の緊急の左心房減圧処置の必要性に関しては,fBAS施行例では42%,非施行例では86%と差があったが,生命予後には差を認めなかった13)

Fetal Cardiac Pacing

ヒト胎児徐脈に対するペーシング治療は1986年以降報告されていないが,胎児食道Pacingや新しいリードの開発が行われている8, 29)

日本における現状と課題

21世紀に入りFCIの方法・適応・効果が徐々に明らかになっているなか,日本ではFCIはいまだ行われていない.現在,国立成育医療センターによる早期安全性試験が整備され,本邦におけるFCIの体制が整備されてきている.FCIは手技に際して特別な機器を必要としないが,世界第一例から25年以上の月日が経ている.本邦における方法論等の情報収集・倫理的課題への取り組み・治療体制構築の整備を充実することが重要と考えられる.

今後の展望

世界中の胎児心臓グループの挑戦により,FCIの適応・有効性・効果は疾患により異なることが徐々に判明してきている.FCIは世界の胎児診療・胎児心臓病学の一部を構成しており,本邦における治療体制の整備が早急に望まれる.

利益相反

本論文について,開示すべき利益相反(COI)はない.

引用文献References

1) Liley AW: Intrauterine transfusion of foetus in haemolytic disease. BMJ 1963; 2: 1107–1109

2) Carpenter RJ Jr., Strasburger JF, Garson A Jr., et al: Fetal ventricular pacing for hydrops secondary to complete atrioventricular block. J Am Coll Cardiol 1986; 8: 1434–1436

3) Maxwell D, Allan L, Tynan MJ: Balloon dilatation of the aortic valve in the fetus: A report of two cases. Br Heart J 1991; 65: 256–258

4) Allan LD, Maxwell DJ, Carminati M, et al: Survival after fetal aortic balloon valvoplasty. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 1995; 5: 90–91

5) Lopes LM, Cha SC, Kajita LJ, et al: Balloon dilatation of the aortic valve in the fetus: A case report. Fetal Diagn Ther 1996; 11: 296–300

6) Kohl T, Sharland G, Allan LD, et al: World experience of percutaneous ultrasound-guided balloon valvuloplasty in human fetuses with severe aortic valve obstruction. Am J Cardiol 2000; 85: 1230–1233

7) Kohl T, Szabo Z, Suda K, et al: Fetoscopic and open transumbilical fetal cardiac catheterization in sheep: Potential approaches for human fetal cardiac intervention. Circulation 1997; 95: 1048–1053

8) Kohl T, Kirchhof PF, Gogarten W, et al: Fetoscopic transesophageal electrocardiography and stimulation in fetal sheep: A minimally invasive approach aimed at diagnosis and termination of therapy-refractory supraventricular tachycardias in human fetuses. Circulation 1999; 100: 772–776

9) Kohl T, Strumper D, Witteler R, et al: Fetoscopic direct fetal cardiac access in sheep: An important experimental milestone along the route to human fetal cardiac intervention. Circulation 2000; 102: 1602–1604

10) Tulzer G, Arzt W, Franklin RC, et al: Fetal pulmonary valvuloplasty for critical pulmonary stenosis or atresia with intact septum. Lancet 2002; 360: 1567–1568

11) Tworetzky W, Wilkins-Haug L, Jennings RW, et al: Balloon dilation of severe aortic stenosis in the fetus: Potential for prevention of hypoplastic left heart syndrome: Candidate selection, technique, and results of successful intervention. Circulation 2004; 110: 2125–2131

12) Marshall AC, van der Velde ME, Tworetzky W, et al: Creation of an atrial septal defect in utero for fetuses with hypoplastic left heart syndrome and intact or highly restrictive atrial septum. Circulation 2004; 110: 253–258

13) Schidlow DN, Tworetzky W, Wilkins-Haug LE: Percutaneous fetal cardiac interventions for structural heart disease. Am J Perinatol 2014; 31: 629–636

14) Moon-Grady AJ, Morris SA, Belfort M, et al: International Fetal Cardiac Intervention Registry: International fetal cardiac intervention registry: A worldwide collaborative description and preliminary outcomes. J Am Coll Cardiol 2015; 66: 388–399

15) Makikallio K, McElhinney DB, Levine JC, et al: Fetal aortic valve stenosis and the evolution of hypoplastic left heart syndrome: Patient selection for fetal intervention. Circulation 2006; 113: 1401–1405

16) McElhinney DB, Marshall AC, Wilkins-Haug LE, et al: Predictors of technical success and postnatal biventricular outcome after in utero aortic valvuloplasty for aortic stenosis with evolving hypoplastic left heart syndrome. Circulation 2009; 120: 1482–1490

17) Arzt W, Wertaschnigg D, Veit I, et al: Intrauterine aortic valvuloplasty in fetuses with critical aortic stenosis: Experience and results of 24 procedures. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology 2011; 37: 689–695

18) Freud LR, McElhinney DB, Marshall AC, et al: Fetal aortic valvuloplasty for evolving hypoplastic left heart syndrome: Postnatal outcomes of the first 100 patients. Circulation 2014; 130: 638–645

19) Tworetzky W, McElhinney DB, Marx GR, et al: In utero valvuloplasty for pulmonary atresia with hypoplastic right ventricle: Techniques and outcomes. Pediatrics 2009; 124: e510–e518

20) Gomez Montes E, Herraiz I, Mendoza A, et al: Fetal intervention in right outflow tract obstructive disease: Selection of candidates and results. Cardiol Res Pract 2012; 2012: 592403

21) Polat T, Danisman N: Pulmonary valvulotomy in a fetus with pulmonary atresia with intact ventricular septum: First experience in turkey. Images in Paediatric Cardiol 2012; 14: 6–11

22) Pedra SR, Peralta CF, Crema L, et al: Fetal interventions for congenital heart disease in Brazil. Pediatr Cardiol 2014; 35: 399–405

23) Arzt W, Tulzer G, Aigner M, et al: Invasive intrauterine treatment of pulmonary atresia/intact ventricular septum with heart failure. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology 2003; 21: 186–188

24) Michelfelder E, Gomez C, Border W, et al: Predictive value of fetal pulmonary venous flow patterns in identifying the need for atrial septoplasty in the newborn with hypoplastic left ventricle. Circulation 2005; 112: 2974–2979

25) Glatz JA, Tabbutt S, Gaynor JW, et al: Hypoplastic left heart syndrome with atrial level restriction in the era of prenatal diagnosis. Ann Thorac Surg 2007; 84: 1633–1638

26) Marshall AC, Levine J, Morash D, et al: Results of in utero atrial septoplasty in fetuses with hypoplastic left heart syndrome. Prenat Diagn 2008; 28: 1023–1028

27) Kalish BT, Tworetzky W, Benson CB, et al: Technical challenges of atrial septal stent placement in fetuses with hypoplastic left heart syndrome and intact atrial septum. Catheterization and Cardiovascular Interventions 2014; 84: 77–85

28) Quintero RA, Huhta J, Suh E, et al: In utero cardiac fetal surgery: Laser atrial septotomy in the treatment of hypoplastic left heart syndrome with intact atrial septum. Am J Obstet Gynecol 2005; 193: 1424–1428

29) Boudjemline Y, Rosenblatt J, de La Villeon G, et al: Development of a new lead for in utero fetal pacing. Prenat Diagn 2010; 30: 122–126

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