日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

細胞核の内側は核ラミナと呼ばれる線維状の網目構造で裏打ちされている．核ラミナは主として，中間径線維であるLamin A, C（スプライシングアイソフォーム）で構成されており，核の形状や核膜の強度を維持するとともに，クロマチンとの結合などの機能を持つ．これらをコードする1番染色体q21.2–21.3に座乗するLamin A/C遺伝子（LMNA）の変異によって，核の強度低下と遺伝子転写調節の低下が示唆されている．また，Lamin A/Cは，emerinをはじめとする多くの核内膜蛋白質やクロマチンと直接結合するため，LMNA変異によって組織特異的に遺伝子の発現変化が生じると考えられる^1）．様々な臓器特異的疾患が報告されており，心臓では拡張型心筋症，心臓伝導障害（LMNA関連心筋症），骨格筋では肢帯型筋ジスロトフィー1B型（LGMD1B）やEmery–Dreifuss型筋ジストロフィー（AD-, AR-EDMD），末梢神経ではCharcot–Marie–Tooth 2型，脂肪組織では家族性脂肪萎縮症，全身疾患として早老症（Hunchinson–Griford progeria症候群）などがあり，これらは総称して“Laminopathy”と呼ばれる^2）．近年，拡張型心筋症・伝導障害（洞不全症候群，房室ブロック）・心室性不整脈・心房細動などを伴う「LMNA関連心筋症」に対する心臓再同期療法（CRT; Cardiac resyncronization therapy）の有効性の報告が散見される^3, 4）．

今回，われわれはLMNA変異を伴う先天性筋ジストロフィーの慢性心不全の女児例において経静脈的に両心室ペースメーカ（CRT-P; Cardiac resyncronization therapy-pacemaker）植込み術を施行し，心不全症状の改善が得られた1例を経験したので報告する．

症例

14歳，女児

既往歴

周産期に特記すべき異常なし

家族歴

血縁者に不整脈・心筋症・筋神経疾患を有するものなし

臨床経過

1歳4ヶ月で歩行を始めたが，転倒が多く動揺性歩行を認めた．4歳時に自力歩行困難で車椅子を使用するようになり，6歳時には自立困難となった．筋生検では，炎症細胞浸潤，中等度の細胞壊死・再生所見および高度の線維化を認め，遺伝子検査ではLMNA変異（L292P）を認めた．

8歳頃より心機能低下（LVEF 58％）を認め，ACE; angiotensin converting enzyme阻害薬の内服を開始した（Fig. 1（A））．10歳時に2度房室ブロック，13歳時に完全房室ブロック・非持続性心室頻拍（NSVT; non-sustained ventricular tachycardia）を認めるようになった（Fig. 1（B））．BNPは100～200 pg/mLで推移し，ACE阻害薬を増量し経過観察とした．13歳時に右心不全が増悪し，BNP 1,000 pg/mL前後まで上昇をきたすエピソードがあり，心臓カテーテル検査を施行した．心係数2.52 L/min/m²，右室拡張末期容積217.3 mL（208％ of normal），重度の三尖弁逆流，右房の著明な拡大を認め，利尿薬（フロセミド・スピノロラクトン）併用およびACE阻害薬のさらなる増量で若干の改善を得た．その後，心房細動も認めたため，ワーファリンを導入した．経過とともに心電図上，心房波は消失した．14歳時より徐脈が進行（心拍数30 bpm台），BNP 600 pg/mL前後（NT-proBNP 3,000～8,000 pg/mL）で推移し，全身倦怠感が強く入退院を繰り返すようになった．心不全の進行・高度徐脈に対する内服治療の限界と考え，デバイス治療目的に当科紹介入院となった．

Fig. 1 12-lead electrocardiograms (ECG) during the course of disease

(A) ECG at the age of 8 years. Sinus rhythm, heart rate＝89 bpm, QRS＝0.09 s, QRS axis＝＋50 degrees. (B) ECG at the age of 11 years. 2 : 1 conduction, ventricular rate＝44 bpm, QRS＝0.10 s, QRS axis＝＋75 degrees. (C) ECG on admission. Atrial stand-still, junctional rhythm, ventricular rate＝45 bpm, QRS＝0.16 s, QRS axis＝＋122 degrees.

入院時現症

身長141 cm（−3.0 SD），体重23.4 kg（−3.5 SD），BMI 11.8 kg/m²，心拍数43 bpm，不整，血圧82/50 mmHg，SpO₂ 99％（室内気），結膜：貧血なし，頸部：頸静脈怒張軽度あり，胸部：ラ音聴取せず，I音・II音減弱，gallop rhythm聴取せず，大胸筋・肩部皮下組織は著明に菲薄化している，腹部：平坦，軟，肝季肋下2横指触知，脾触知せず，四肢：末梢冷感あり，Capillary refilling time 4秒以上，関節拘縮あり，るいそう著明．日常生活動作（ADL; activities of daily living）は，移動；車椅子，食事；半介助，入浴；全介助，排泄；移乗介助，更衣；全介助であった．

入院時検査所見

• 1）血液生化学検査
  • Hb 13.0 g/dL，CK 372 IU/L，BNP 189 pg/mL，肝腎機能に異常なし．
• 2）胸部単純X線検査（Fig. 2（A））
  • 心胸郭比66％，肺うっ血所見あり，側弯あり．
• 3）心電図（Fig. 1（C））
  • 接合部調律．明らかなP波を認めずatrial standstill．心室レート45 bpm，QRS軸122度，QRS幅162 ms，低電位．
• 4）心臓超音波検査（Fig. 3）
  • 左室駆出率LVEF（Modified Simpson法）35％，心筋壁の菲薄化，弁輪の拡大を伴う高度の三尖弁逆流，著明な右房・右室の拡大を認めた．Paradoxical septal motionを伴う右室容量負荷所見を認めた．下大静脈径19.9 mmで呼吸性の変動に乏しかった．
• 5）ホルター心電図
  • 総心拍数62,450拍／日，最低心拍数24回／分，心室性期外収縮8,668拍（総心拍数の14.4％），6連発以下のNSVT（心室レート120～130 bpm）を7回認めた．

Fig. 2 Comparison of chest X-ray images before and after CRT

(A) CTR was 66％ and pulmonary congestion was observed. Scoliosis was also observed. (B) 6 months after CRT, the CTR improved to 62％. Pulmonary congestion was slightly reduced. CRT, cardiac resynchronization therapy; CTR, cardiothoracic ratio.

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Fig. 3 Echocardiogram on admission

(A) Doppler echocardiography, four-chamber view. Severe tricuspid regurgitation was noticed, and the right atrium was considerably dilated. (B) M-mode recording. Paradoxical ventricular septal motion with right ventricular dilatation was observed.

入院後臨床経過

入院第2病日，術前管理のため経静脈的体外式ペースメーカ挿入術および心臓電気生理学的検査を施行した．心臓電気生理学的検査では，右房電位は検出できず，atrial standstillの状態と判断した．His束電位は記録できず，右室電位は低電位であった．全身状態が不良であり，心室頻脈の誘発試験を行わなかった．右室シングルリードペーシング（VVIモード，設定レート70 bpm）後は，心電図上，QRS幅の増大を認め，心エコー図上も左室駆出率が低下した（Fig. 4（B），Table 1）．第5病日に，ペーシングバックアップ下および全身麻酔下にCRT-P植込み術を施行した．本体ペースメーカはConsulta®（Medtronic，USA）を使用し，左鎖骨下静脈から経静脈的にリードの留置を行った．atrial standstillであるため心房リードの植込みは行わなかった．右室心尖部（4.1Fr，SelectSecure 3830® 69 cm，Medtronic，USA）および経冠静脈的に左室側壁（4.8Fr，Attain Ability 4196® 78 cm，Medtronic，USA）にペーシングリードをそれぞれ留置した．左室リードに関しては，右房が著明に拡大しており冠静脈が成人に比して短く，アンカーとするワイヤーの良好な位置への留置が困難であったため，左室リードの留置に難渋したが，最終的に高い位置のLateral veinに留置した（Fig. 5（A））．術後呼吸筋が弱く，抜管まで時間を要したが，創部状態も含めて術後経過は良好であった．設定はVVIモード，基本レート70 bpm，VV-delay 0 msとし，QRS幅の短縮が得られた（Fig. 4（C），Table 1）．右室シングルリードペーシングのみでは増悪した左室駆出率が，CRT-P導入後に改善を認めている．第15病日に紹介医へ転院となり，徐々にADLの改善を認め，約1ヶ月後に紹介医退院し，通学も可能となった．植込み術施行時はNSVTを認めているのみであったが，LMNA関連心筋症の症例では心室頻拍や心室細動といった致死的不整脈のリスクが高いとされるため，致死的不整脈に対する一次予防として，術後にアミオダロンを導入し経過観察している．

Fig. 4 Comparison of 12-lead electrocardiograms (ECG) before and after CRT-P

(A) on admission, (B) on temporary RV pacing, (C) after CRT-P implantation.

Fig. 5 CRT-P implantation

(A) CRT-P was implanted with the LV lead in the lateral vein and the right ventricular lead in the apical part of the interventricular septum. (B) Chest X-ray images taken after CRT-P implantation. CRT-P, cardiac resynchronization therapy-pacemaker.

今回，われわれは，CRTにより心機能の改善が得られたLMNA変異を伴う先天性筋ジストロフィーの慢性心不全の女児例を経験した．

本症例では，高度な三尖弁逆流および右室・右房の著明な拡大を認める右心不全も伴っていることより，当初，三尖弁形成術および心外膜リードによる両室ペーシング機能付き植込み型除細動器（Cardiac resyncronization therapy defibrillator; CRT-D）の植込み術が考慮されたが，児のるいそう・筋力低下が著明であり周術期管理においてリスクを伴うこと，また外科的手術に対する本人の同意も得られなかったことより，今回は経静脈的アプローチでの介入を選択した．また，LMNA関連心筋症には致死性心室性不整脈を伴うことが多いため^5），CRT-Dの植込みが最善と考えられたが，極度の低栄養状態および皮下脂肪がかなり菲薄であり，デバイスサイズの大きなCRT-Dは術後創部の壊死・感染が懸念されたため，今回はCRT-Pの植込みを選択し，心室性不整脈の予防目的にアミオダロンを併用することとした．経静脈的アプローチとすることで，児の負担を最小限に抑えることが可能となり，術後早期に呼吸・循環状態の回復が得られた．本症例のような全身状態不良で小さな体格の児に対してもCRT-Pのリード植込み術は技術的に可能であり，全身状態不良の児には有効な選択枝になり得ると考えられる．

典型的なLMNA関連心筋症の経過は，中年（40歳代頃）で徐脈（洞不全症候群，房室ブロック）が進行し，ペースメーカの植込みを必要とする症例が多く，その後徐々に心機能低下が進行するとされる^6）．近年，乳児期より筋症状を呈するLMNA関連先天性筋ジストロフィー（LMNA-related congenital muscular dystrophy; L-CMD）の報告^7）が散見され，Laminoparhyの重症型とされる．本邦では，Komakiら^8）が2歳以下に発症した炎症性筋炎を呈するミオパチー小児20例のうち11例（55％）にLMNA変異を認め，そのうち8例が小児期（7～15歳）から心伝導障害や拡張型心筋症などのLMNA関連心筋症の症状を認めたと報告している．

LMNA関連心筋症の中には伝導障害によって徐脈を合併する症例があるが，そのような場合に右室シングルリードペーシングの永久ペースメーカを植込むと，心不全が顕在化もしくは悪化する可能性がある^3）．刺激伝導系の障害により徐脈が進行するが，同時に左室内同期不全が存在し，右室シングルリードペーシングにより同期不全が顕在化するためと考えられており，そのような場合にはCRTのよい適応と考えられる^3, 4）．本症例においては，左室内同期不全は心エコー図上明らかではなかったが，右室シングルリードペーシングのみではQRS幅の増大，左室駆出率の低下がみられ，恒久的な右室シングルリードペーシング植込み術を施行すれば，徐脈は改善されるものの心不全が増悪することが予想された．CRTを導入することで，今後増悪が懸念される左室内同期不全を未然に予防し，心不全の進行を遅らせることが期待できると考えらえる．

また，LMNA関連心筋症の症例では，心室頻拍や心室細動といった致死的不整脈のリスクが高いとされる^9）．van Berloら^5）は，299例のメタ解析によりLMNA変異の自然歴を検討した．この結果，30歳代で徐脈性不整脈が指摘され，50歳代で64％に心不全が合併していた．死亡原因の中で突然死が最も多い（46％）と報告した．これら致死性心室性不整脈による突然死に対して，一次予防，二次予防としての植込み型除細動器（ICD）の有効性が報告されている^10, 11）．本症例では，NSVTを認めているのみで致死的不整脈のエピソードは認めていないが，今後懸念される致死的不整脈の一次予防目的にアミオダロンを併用した．長期的には，全身状態の改善・るいそうの改善が得られればCRT-Dへのアップグレードも考慮される．