日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

Online ISSN: 2187-2988 Print ISSN: 0911-1794
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Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 32(1): 2-8 (2016)
doi:10.9794/jspccs.32.2

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動脈管閉鎖の分子機序解明にむけてMolecular Mechanisms for Ductus Arteriosus Closure

東京慈恵会医科大学細胞生理学講座Department of Cell Physiology, Jikei University School of Medicine, Tokyo, Japan

受付日:2015年11月16日Received: November 16, 2015
受理日:2015年12月24日Accepted: December 24, 2015
発行日:2016年1月1日Published: January 1, 2016
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動脈管は胎児循環に必須のバイパス血管として機能し,出生後に閉塞する必要がある.動脈管が閉塞するには二つの機序が働く.すなわち,主に血中酸素の増加とプロスタグランジンE2(PGE2)の低下による血管の収縮と,血管構造自体が閉塞しやすく変化することが挙げられる.私達は一連の研究で,PGE2には動脈管拡張作用に加えて,PGE2とその受容体EP4を介した刺激が,内膜肥厚や内弾性板断裂,中膜での弾性線維の低形成など動脈管構造の主要な構築において,極めて重要な役割を果たしていることを明らかにした.さらに詳細にその情報伝達経路を調べたところ,PGE2-EP4刺激はアデニル酸シクラーゼ6型の活性化を介してcAMPを増加させ,PKA及びEpacの活性化を促して動脈管内膜肥厚を生じさせることを見いだした.さらにPGE2-EP4刺激はc-Src-PLCγ経路の活性化によってリシルオキシダーゼの分解亢進が起こり,弾性線維の低形成を生じることが判明した.内膜肥厚や弾性線維の形成機序を含め,動脈管の血管構造を構築する分子機序を明らかにすることによって,動脈管開存症や動脈管依存性先天性心疾患患者への新たな薬物療法の開発へとつながることが期待される.

Ductus arteriosus (DA) is essential for fetal circulation and closes immediately after birth. DA closure occurs through the following two mechanisms: 1) vascular constriction mainly due to an increase in blood oxygen level and a decrease in prostaglandin E2 (PGE2) and 2) structural remodeling, resulting in easy closure of DA. In addition to the well-known vasodilator action of PGE2, we found that the PGE2-EP4 signal plays a critical role in characterizing the DA structure, such as the formation of intimal thickening and the disassembly of the internal elastic lamina and loss of elastic fiber in the medial layer. PGE2-EP4-adenylyl cyclase type 6-cyclic AMP signaling during gestation induces intimal thickening by activating both protein kinase A and Epac. Furthermore, the PGE2-EP4 signal inhibits elastogenesis by degrading lysyl oxidase, a key enzyme of elastin cross-linking, through the c-Src-PLCγ pathway. Thus, the PGE2-EP4 signal has multiple roles in vasodilation and vascular remodeling of the DA. Our study highlights the importance of understanding DA vascular remodeling better to encourage the design and development of novel pharmacological treatments for patients with patent DA or DA-dependent congenital heart diseases.

Key words: ductus arteriosus; vascular structure; intimal thickening; elastic fiber; fetal circulation

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