日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

Online ISSN: 2187-2988 Print ISSN: 0911-1794
特定非営利活動法人日本小児循環器学会 Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery
〒162-0801東京都新宿区山吹町358-5アカデミーセンター Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery Academy Center, 358-5 Yamabuki-cho, Shinju-ku, Tokyo 162-0801, Japan
Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 32(1): 19-25 (2016)
doi:10.9794/jspccs.32.19

原著原著

母体抗SS-A抗体陽性の先天性完全房室ブロックの胎児における子宮内胎児死亡の危険因子Risk Factors for Intrauterine Death in Fetuses with Congenital Complete Atrioventricular Block and Positive Maternal Anti-SS-A Antibodies

1国立成育医療研究センター循環器科Division of Cardiology, National Center for Child Health and Development ◇ Tokyo, Japan

2久留米大学小児科総合周産期母子センター新生児部門Maternal and Perinatal Medical Center, Kurume University School of Medicine ◇ Fukuoka, Japan

3筑波大学医学医療系小児内科Department of Child Health, Faculty of Medicine, University of Tsukuba ◇ Ibaraki, Japan

4国立成育医療研究センター母性内科Division of Maternal Medicine, National Center for Child Health and Development ◇ Tokyo, Japan

受付日:2015年7月2日Received: July 2, 2015
受理日:2015年10月13日Accepted: October 13, 2015
発行日:2016年1月1日Published: January 1, 2016
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背景:抗SS-A抗体陽性妊娠に限定した胎児先天性完全房室ブロック(CCAVB)の予後規定因子についての報告はほとんどなく,母体の膠原病症状や母体抗SS-A抗体価とCCAVBの胎児の予後の関連についても報告は少ない.本研究の目的は,母体抗SS-A抗体陽性のCCAVBの胎児における子宮内胎児死亡(IUFD)の危険因子を明らかにすることである.

方法:全国66施設で1996~2010年に娩出された母体抗SS-A抗体陽性のCCAVB胎児47例を,IUFD群(7例)とlive-birth群(40例)に分け,臨床データや各種検査値を後方視的に比較した.

結果:IUFD群では,live-birth群に比べ,診断時の胎児心拍数が55回/分未満であった症例が多く(57% vs 17%, p<0.05),経過中に胎児水腫を認める頻度が高く(71% vs 20%, p<0.05),さらに母体年齢が高かった.多変量解析では,胎児水腫と母体高年齢がIUFDの独立した危険因子であった.両群で母体膠原病の有症状率,母体抗SS-A抗体価,およびステロイドの経胎盤的投与率に有意差はなかった.

結論:母体抗SS-A抗体陽性のCCAVBの胎児では,胎児水腫と母体高年齢がIUFDの危険因子であり,胎児水腫について注意深く経過観察し,適切な娩出時期を検討する必要がある.

Background: There are few reports that focus specifically on the prognostic factors for fetal cases of congenital complete atrioventricular block (CCAVB) with positive maternal anti-SS-A antibodies, and the impact of maternal symptoms and anti-SS-A antibody levels on fetal prognosis remains unclear. The aim of this study was to elucidate the risk factors for intrauterine fetal death (IUFD) in fetuses with CCAVB and positive maternal anti-SS-A antibodies.

Method: We retrospectively analyzed 47 fetal cases of CCAVB born to mothers with positive anti-SS-A antibodies at 66 hospitals in Japan from 1996 to 2010. Clinical characteristics and measurements between the IUFD group (n=7) and the live-birth group (n=40) were compared.

Results: Cases of fetal heart rate <55 beats/minute at diagnosis of CCAVB (57% vs 17%, p<0.05) and development of hydrops fetalis during follow up (71% vs 20%, p<0.05) were more in the IUFD group than the live-birth group. Advanced maternal age was also associated with IUFD. Multivariate analysis showed that hydrops fetalis and advanced maternal age were independent risk factors for IUFD. There were no significant differences between the groups in the frequency of mothers with symptoms of connective tissue diseases, maternal anti-SS-A antibody levels, and the rate of transplacental administration of steroids.

Conclusion: Hydrops fetalis and advanced maternal age are independent risk factors for IUFD. Fetuses with CCAVB and positive maternal SS-A antibodies should be closely followed up for hydrops fetalis so that they can be delivered in a timely fashion.

Key words: anti-SS-A antibody; complete atrioventricular block; intrauterine fetal death; hydrops fetalis

はじめに

抗SS-A抗体は,Sjögren症候群患者の約70%,全身性ループスエリテマトーデス患者の約50%で検出される自己抗体であり1),抗SS-A抗体陽性妊娠の1~2%で胎児に先天性完全房室ブロック(congenital complete atrioventricular block; CCAVB)が生じる2, 3).CCAVBの出生前診断例では,子宮内胎児死亡(intrauterine fetal death; IUFD)も稀ではなく,また出生後も高い頻度でペースメーカ治療を要するなど,胎児期から厳重な管理が必要な疾患である.

CCAVBの予後不良因子についてはさまざまな報告4, 5)があるが,抗SS-A抗体陽性妊娠に限定した胎児CCAVBの予後規定因子についての報告はほとんどない.また,母体の膠原病症状や母体抗SS-A抗体価とCCAVBの胎児の予後の関連についても報告は少ない.

目的

母体抗SS-A抗体陽性のCCAVBの胎児におけるIUFDの危険因子を明らかにすること.

対象と方法

「自己抗体陽性女性の妊娠管理指針の作成及び新生児ループスの発症リスクの軽減に関する研究」研究班により作成された抗SS-A抗体陽性妊娠例のデータベースを用い,胎児期発症のCCAVBの予後規定因子について後方視的検討を行った.

研究班では,国立成育医療研究センターの倫理委員会で承認を得たうえで,全国66施設を対象とし,1996年から2010年に分娩となった抗SS-A抗体陽性妊娠例のアンケート調査を行った.合計で732例の抗SS-A抗体陽性妊娠が登録され,このうち50例に胎児徐脈を認めた.うち2例はII度房室ブロックであり,48例が完全房室ブロックであった.1例は児の周産期データが欠損していたために除外し,母体抗SS-A抗体陽性の完全房室ブロックの胎児47例を解析の対象とした(Fig. 1).左側相同や修正大血管転位などの複雑心奇形に伴う完全房室ブロックは含まれていなかった.

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Fig. 1 Flow chart depicting the selection of fetal cases included in the present study

アンケート調査で収集した主な項目は以下の通りである.胎児に関しては,完全房室ブロックと診断された時点の在胎週数,診断確定時の胎児心拍数,経過中の胎児水腫の有無,IUFDの有無,出生時週数,出生時体重,CCAVBを発症した同胞の有無,児の性別を調査した.膠原病内科医および産科医による調査であり,出生後の新生児の経過については,本データベースには登録されていない.母体に関しては,分娩時年齢,抗SS-A抗体陽性と判明した時期(妊娠前か妊娠後か),膠原病に関連した臨床症状(ドライアイ,ドライマウス,紅斑,紫斑,レイノー現象,発熱,関節痛,髄膜炎,間質性腎炎,間質性肺炎,肺高血圧,血栓症)の既往,膠原病の診断名(Sjögren症候群もしくは全身性エリテマトーデス),妊娠前および妊娠中のステロイド投与の有無,β刺激薬の投与の有無,投与開始時期を調査した.母体抗SS-A抗体価については,妊娠15週に最も近い時期に測定された,二重免疫拡散法による力価もしくは酵素結合免疫吸着測定(enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA)法による濃度の記入を求めた.また,抗SS-A抗体のサブタイプの一つである抗Ro52抗体の測定を行っている症例については,その測定値も調査した.

症例をIUFD群とlive-birth群に分け,臨床データ,各種検査値の比較を行った.データは,その性質に応じて,頻度(%),平均値±標準偏差,中央値(最小値–最大値)で表示した.群間の比較は,名義変数はFisherの正確確率検定法を,連続変数はMann–Whitney U検定を用いて行った.さらに,IUFDの危険因子を見出すために,単変量解析でp値が0.1未満であった項目を説明変数とする重回帰分析を行った.p値が0.05未満を統計学的に有意とした.統計学的解析は,フリーソフトR version 2.13.0を用いた.

結果

解析対象となった母体抗SS-A抗体陽性のCCAVB 47症例のうち,IUFD群は7例,live-birth群は40例であった.Table 1に両群の児および母体の臨床データを示す.IUFD群では在胎30(19~37)週でIUFDを来していた.live-birth群では,在胎37(25~40)週で出生し,出生体重は2.2±0.6 kgであった.

Table 1 Comparison of patient characteristics between the groups
IUFD (N=7)Live-birth (N=40)p
Gestational age at diagnosis (weeks)21 (18–26)23 (18–34)0.059
Fetal heart rate at diagnosis (beats/min)*51 (42–80)60 (48–137)0.089
Fetal heart rate at diagnosis <55 beats/min*4 (57%)5 (17%)<0.05
Hydrops fetalis5 (71%)8 (20%)<0.05
Gestational age at birth (weeks)37 (25–40)
Gestational age at IUFD (weeks)30 (19–37)
Body weight at birth (kg)2.2±0.6
Boys3 (43%)11 (37%)0.41
Older siblings with CCAVB03 (8%)1
Maternal age at delivery (years)32 (30–36)28.5 (22–37)<0.05
Maternal symptoms of collagen diseases5 (71%)19 (48%)0.416
Maternal diagnosis of Sjögren’s syndrome4 (57%)14 (35%)0.403
Maternal diagnosis of systemic lupus erythematosus1 (14%)5 (13%)1
Maternal diagnosis of positive anti-SS-A antibody before conception3 (43%)14 (35%)0.692
Transplacental administration of all steroids3 (43%)21 (53%)0.701
Transplacental administration of fluorinated steroids2 (29%)18 (45%)0.682
Transplacental administration of beta agonists1 (14%)9 (23%)1
* Data available in 37 cases (7 cases from the IUFD group, 30 cases from the live-birth group). CCAVB=congenital complete atrioventricular block, IUFD = intrauterine fetal death.
Table 1 Comparison of patient characteristics between the groups

完全房室ブロックと診断された時点の在胎週数は,IUFD群が21(18~26)週,live-birth群が23(18~34)週で,統計学的有意差はなかった(p=0.059).診断時の胎児心拍数は,IUFD群が51(42~80)回/分,live-birth群が60(48~137)回/分であった(p=0.089).胎児心拍数が55回/分未満であった症例は,IUFD群が7例中4例(57%),live-birth群が胎児心拍数データが確認できた30例中5例(17%)であり,IUFD群の方が胎児心拍数が55回/分未満である頻度が有意に多かった(p<0.05).経過中に胎児水腫を来した症例は,IUFD群が71%,live-birth群が20%であり,IUFD群の方が胎児水腫を来した頻度が有意に多かった(p<0.05).両群で,児の性別に有意差はなかった.また,CCAVBを発症した同胞を持つ症例が3症例あったが,全例がlive-birth群であった.

分娩時の母体年齢は,IUFD群で32(30~36)歳,live-birth群で28.5(22~37)歳であり,IUFD群の方が有意に年齢が高かった(p<0.05).母体の膠原病症状はIUFD群の71%,live-birth群の48%で認められ,Sjögren症候群もしくは全身性ループスエリテマトーデスと診断されていた.妊娠前に母体抗SS-A抗体が陽性であると判明していたのは全47例中17例にすぎず,両群で有意差はなかった.残る30例は,妊娠後に母体抗SS-A抗体陽性であると診断されており,そのうち14例は,胎児がCCAVBを発症した後の精査で抗SS-A抗体陽性と判明した症例であった.

母体へのステロイド投与が行われていたのは,IUFD群で43%,live-birth群で53%であり,そのうち胎児CCAVBへの効果を期待してフッ化ステロイド(betamethasoneもしくはdexamethasone)のいわゆる経胎盤的投与が行われていたのは,IUFD群で29%,live-birth群で45%であった.いずれも両群で有意差は認めなかった.

両群における母体抗SS-A抗体の力価および濃度,母体抗52-kD抗体の濃度の分布をFig. 2に示した.力価については,IUFD群が64(32~256)倍,live-birth群が64(4~256)倍で,有意差は認めなかった(p=0.643).濃度については,IUFD群が500 U/mL(101~13,300 U/mL),live-birth群が139 U/mL(83~8,660 U/mL)であり,両群で有意差は認めなかった(p=0.524).母体抗52-kD抗体の濃度が測定されていたのは14例(IUFD群3例,live-birth群11例)で,IUFD群は163.4 U/mL(85.2~212.1 U/mL),live-birth群は117.1 U/mL(37.6~177.3 U/mL)であり有意差は認めなかった(p=0.291).

Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 32(1): 19-25 (2016)

Fig. 2 Scatter plots of maternal antibody levels

(A) Maternal anti-SS-A antibody titer measured by double immunodiffusion assay. (B) Maternal anti-SS-A antibody concentration measured by enzyme-linked immunosorbent assay. (C) Maternal anti-Ro52 antibody concentration measured by enzyme-linked immunosorbent assay. IUFD=intrauterine fetal death.

Table 2にIUFDの危険因子の多変量解析結果を示した.在胎週数,胎児心拍数,胎児水腫の有無,母体年齢を説明変数として重回帰分析を行った結果,胎児水腫の有無および母体年齢がIUFDの独立した危険因子であった.

Table 2 Predictors of IUFD from multivariate analysis
VariablesCoefficientStandard errorp
Gestational age at diagnosis
Fetal heart rate at diagnosis
Hydrops fetalis0.2820.1070.0113
Maternal age at delivery0.0250.0120.0431
CCAVB=congenital complete atrioventricular block, IUFD=intrauterine fetal death.
Table 2 Predictors of IUFD from multivariate analysis

考察

本研究で得られた知見は,(1)胎児水腫と母体年齢が,母体抗SS-A抗体陽性のCCAVBの胎児におけるIUFDの独立した危険因子であること,(2)母体膠原病の症状,母体抗SS-A抗体価,およびそのサブタイプの一つである抗Ro52抗体価は,CCAVBの胎児の予後と相関がないこと,である.

母体抗SS-A抗体陽性のCCAVBの胎児の予後を検討した結果,IUFDとなった胎児では,生産に至った胎児に比べ,経過中に胎児水腫を来した症例が有意に多かった.診断時の胎児心拍数は,統計学的有意差はないもののIUFD群の方が低い傾向にあり,胎児心拍数が55回/分未満であった症例はIUFD群の方が有意に多かった.診断時の週数はIUFD群の方が早い傾向があったが,有意差はなかった.また,IUFD群ではlive-birth群に比べ,母体年齢が有意に高かった.在胎週数,胎児心拍数,胎児水腫の有無,母体年齢を説明変数とした多変量解析では,胎児水腫と母体年齢がIUFDの独立した危険因子であった.

CCAVBは,左側相同に代表される複雑心奇形に伴うことがあり,この場合は胎児水腫や胎児心拍数によらず,予後が悪い6, 7).複雑心奇形を背景としないCCAVBの胎児の予後不良因子については,これまでにも多くの報告がなされている.II度ないしIII度の完全房室ブロックの胎児175例を対象とした欧州の多施設共同後方視的研究では,診断時の在胎週数が20週未満,胎児心拍数50回/分以下,胎児水腫,左室機能障害の4つが,胎児死亡の危険因子であるとしている4).CCAVBの胎児61例を対象とした,本邦における全国調査では,胎児期および新生児期の死亡の危険因子として有意であったものは胎児水腫のみであった5).さらに胎児心拍数と胎児水腫には有意な相関はなかったとしている.今回の検討は,母体抗SS-A抗体陽性の胎児症例のみを対象としたものであるが,従来の報告と同様に,胎児水腫がIUFDの危険因子であった.

母体抗SS-A抗体陽性のCCAVBを対象とした本研究では,母体年齢が高いこともIUFDの危険因子であるとの結果が得られた.CCAVBの胎児における母体年齢とIUFDとの相関については,IUFD群の方が母体年齢が若いという,今回の検討とは相反する報告4)もみられる.現時点では,母体年齢とIUFDとの関連について断定的な結論は出せないが,母体抗SS-A抗体が陽性かどうかで,母体年齢がCCAVBの胎児の予後に与える影響が異なる可能性もあると考えられ,さらなる研究が必要である.

本研究で用いたデータベースは,膠原病内科医および産科医による調査がもとになっており,膠原病に関連した臨床症状や,抗SS-A抗体価など,抗SS-A抗体陽性母体の詳細なデータを有している点が特徴である.母体膠原病の症状や診断の有無,抗SS-A抗体陽性が妊娠前に判明していたかどうかは,IUFD群とlive-birth群で有意差はなく,CCAVBの胎児の予後とは関連がなかった.また,母体抗SS-A抗体価,およびそのサブタイプの一つである抗Ro52抗体価についても,IUFD群とlive-birth群で有意差は認められず,CCAVBの胎児の予後規定因子とは考えられなかった.

抗SS-A抗体は,52-kDaと60-kDaという2つのサブユニットからなるタンパク質とリボ核酸との複合体であるRo抗原に対する自己抗体であり,Sjögren症候群患者の約70%,全身性ループスエリテマトーデス患者の約50%で検出され1),抗SS-A抗体陽性妊娠の1~2%で胎児にCCAVBが生じる2, 3).近年,抗SS-A抗体のサブタイプである抗Ro52抗体と抗Ro60抗体のそれぞれについての基礎的な研究が進み,特に抗Ro52抗体がCCAVBの発症に強く関与していることが分かってきた.抗Ro52抗体は,L型カルシウムチャネルと親和性が高く,内向きカルシウム電流を抑制することにより房室結節の心筋細胞の脱分極を阻害する8).母体から経胎盤的に移行した抗Ro52抗体は,胎児房室結節の働きを阻害してI度房室ブロックを引き起こす.この時点では房室ブロックは可逆的であるが,高い抗体価の抗Ro52抗体に慢性的に曝露されると,心筋細胞のアポトーシスが誘発され,不可逆的なCCAVBをきたすものと考えられている9)

母体の抗SS-A抗体価が高いほど,胎児のCCAVB発症リスクが高まることが明らかにされている.Jaeggiら10)は,抗SS-A抗体陽性妊娠186例の検討で,抗SS-A抗体に起因する胎児心病変(CCAVBの他,心収縮不良や心内膜線維弾性症も含む)をきたした40例は,全例が母体の抗SS-A抗体の濃度(ELISA法)が50 U/mL以上であった一方,50 U/mL未満の症例では心病変を来したものはなかったと報告した.Anamiら11)は,抗SS-A抗体陽性妊娠189例(うち17例がCCAVBを発症)の後方視的解析で,母体抗SS-A抗体の力価(二重免疫拡散法)が32倍以上であることが,胎児房室ブロック発症の独立した危険因子であると報告した.

今回の我々の検討では,CCAVBを発症した胎児の予後と,母体抗SS-A抗体価に,関連は認められなかった.抗体価が測定されている症例数が限られており,さらなる症例の蓄積が必要であるが,現在のところ,母体抗SS-A抗体陽性妊娠における胎児CCAVBの診断確定時点で,胎児の予後を予測することは難しいと考えられた.CCAVBと胎児診断した場合,胎児予後不良因子である胎児水腫の出現について,注意深いフォローアップを行い,適切な娩出時期を検討する必要がある.

胎児診断されたCCAVBに対し,母体へのフッ化ステロイドおよびβ刺激薬の投与による経胎盤的治療が試みられているが,その予後改善効果を示す充分なエビデンスは存在しないのが現状である.非フッ化ステロイドであるprednisoloneは,胎盤に存在する11β-Hydroxysteroid dehydrogenaseにより代謝されて活性が減弱するため,ステロイドの経胎盤的投与にはbetamethasoneやdexamethasoneなどのフッ化ステロイドが用いられる12, 13).Jaeggiら14)は,dexamethasoneの経胎盤的治療が行われた21例と,行われなかった13例を後方視的に比較し,live-birth率(95% vs 77%)および一年生存率(90% vs 46%)とも,dexamethasone投与群で有意に高かったと報告したが,dexamethasone非投与群はより旧い時代の症例が多い影響があるかもしれない.一方,欧州の多施設共同後方視的研究4)では,フッ化ステロイド投与の有無によるIUFDおよび新生児期の死亡の頻度に有意差はなかった.また,β刺激薬の経胎盤的投与は,胎児心拍数を上昇させる効果があるものの,予後を改善させる効果は示されなかった5).母体抗SS-A抗体陽性の症例のみを対象とした今回の検討でも,IUFD群とlive-birth群で,母体へステロイド投与の頻度,フッ化ステロイドおよびβ刺激薬の経胎盤的投与の頻度に有意差はなかった.ただし,ステロイドやβ刺激薬の経胎盤的投与の方針が施設により異なっていること,および,本研究が経胎盤的治療の効果を証明するためにデザインされた研究ではないことに注意を要する.

本研究で用いたデータベースに登録された抗SS-A抗体陽性妊娠732例のうち,48例(6.6%)の胎児にCCAVBを認めた.一般に,抗SS-A抗体陽性妊娠の胎児にCCAVBが発生する頻度は1~2%でされており2, 3),本研究で用いたデータベースではCCAVBの発生率が高かった.これは,全ての妊婦で抗SS-A抗体価が測定されているわけではなく,抗SS-A抗体陽性が見逃されている妊娠が相当数あるためと思われる.実際,本研究のデータベースで,胎児がCCAVBを発症した後の精査で抗SS-A抗体陽性と判明した症例が14例認められており,CCAVBを発症した症例ほど母体の抗SS-A抗体陽性が発見されやすいことがうかがわれる.

謝辞Acknowledgments

「自己抗体陽性女性の妊娠管理指針の作成及び新生児ループスの発症リスクの軽減に関する研究」研究班のアンケート調査にご協力いただき,貴重な症例データをご提供くださいました以下に記載した全国の施設の先生方に深謝いたします.

産科:九州大学,奈良県立医科大学,東京大学,倉敷中央病院,岡山医療センター,熊本市民病院,静岡市立静岡病院,愛媛大学,宮崎大学,和歌山県立医科大学,長崎大学,広島大学

内科:順天堂大学,神戸大学,名古屋市立大学,東北大学,大阪母子保健総合医療センター,岩手医科大学,聖マリアンナ医科大学,倉敷成人病センター,富山大学

本研究は,「平成22年度厚生労働科学研究費補助金成育疾患克服等次世代育成基盤研究事業H22-次世代-一般-007」による助成を受けて行われた.

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