日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

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Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 34(3): 105-110 (2018)
doi:10.9794/jspccs.34.105

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ここまで知っておきたい発生学先天性心疾患の遺伝子解析Genetic Analysis of Congenital Heart Disease

日本医科大学千葉北総病院小児科Department of Pediatrics, Nippon Medical School ◇ Tokyo, Japan

発行日:2018年9月1日Published: September 1, 2018
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先天性心疾患の遺伝子異常として,まず染色体の異数性が認識された.その後FISH法やアレイCGH法など,より微細な染色体構造異常を同定する方法が開発されて,微細欠失症候群(22q11.2欠失症候群,Williams症候群など)やゲノムコピー数異常の先天性心疾患への関与が報告されてきた.一方,1990年代後半以降,家系の連鎖解析や染色体転座など染色体上の位置情報をもとに,ある一定の領域の遺伝子変異をサンガー法で確認する方法が行われてきた.そして,TBX5NKX2.5をはじめとした,転写因子を中心とした先天性心疾患の原因遺伝子の同定がなされてきた.しかし近年,次世代シークエンサーの登場により,全ゲノム(あるいは全エクソン領域)の遺伝子変異を解析する方法に切り替わってきた.この方法では,得られた大量の遺伝子変異から,いかにして疾患原因遺伝子変異にたどり着くかがポイントで,検体の選択を含めた解析の工夫が重要である.新しい遺伝子解析法によってさらなる先天性心疾患の原因遺伝子が発見されて,心臓発生の機序の解明につながることが期待される.

Chromosomal aneuploidy was the first recognized genetic cause of congenital heart disease (CHD). Methodologies to identify subchromosomal changes in the genome structure led to the discovery of chromosomal micro deletion or copy number variants (CNVs). Chromosomal micro deletion syndrome, including the 22q11.2 deletion syndrome and Williams syndrome, can be identified using fluorescence in situ hybridization (FISH). CNVs are deletions of over 1 kb or amplifications of DNA segments that principally result from inappropriate recombinations. These are detected by cytogenetic analyses, often in combination with FISH and/or array-comparative genomic hybridization. Since 1990’s, CHD-causing gene mutations have been discovered in the TBX5 and NKX2.5 genes by linkage analyses in familial cases and by sequencing analyses of candidate genes. Currently, next-generation sequencing allows reading of the exome and even the whole genome. This approach identifies a large number of variants; however, discriminating pathogenic variants from the non-pathogenic ones is essential to its success. Next-generation sequencing is expected to identify additional CHD-causing genes, which will further clarify the molecular mechanisms involved in cardiac development.

Key words: genetic analysis; congenital heart disease; gene mutation; copy number variants; next-generation sequencing

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