日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

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Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 32(4): 261-269 (2016)
doi:10.9794/jspccs.32.261

ReviewReview

動脈管薬の実験40年Experimental Study of the Pharmacological Manipulation of the Fetal Rat Ductus Arteriosus over 40 Years

東京女子医科大学循環器小児科Division of Pediatric Cardiology, Heart Center, Tokyo Women’s Medical University ◇ Tokyo, Japan

発行日:2016年7月1日Published: July 1, 2016
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動脈管は胎生期に特有の血管で出生後肺循環の確立と同時に速やかに閉鎖する.生後に閉鎖しないと動脈管開存症となる.新生児動脈管の生理的閉鎖機序は酸素によることが1950年までに確定し,1973年にはプロスタグランジンの動脈管拡張作用,1974年には非ステロイド性抗炎薬の動脈管収縮作用が発見された.未熟児動脈管開存症の閉鎖薬として1976年にインドメサシンが使われ,同年に私が始めた全身急速凍結法実験の結果から,その後イブプロフェン,アセトアミノフェンが使われてきた.1993年に糖尿病薬スルホニル尿素薬のグリベンクラミドが動脈管平滑筋KATPチャネルを介して兎胎仔動脈管切片を収縮することが中西敏雄教授により発見された.その第一世代ラスチノン,クロルプロパミドは1960年代初頭に妊娠糖尿病に使用され,高率の胎児死亡を生じた.私の実験では大量投与でラット胎仔動脈管は閉鎖するが,臨床量での動脈管収縮は軽度なので,妊娠糖尿病の経過中に解熱剤,鎮痛剤の併用で動脈管が閉鎖して胎児死亡を起こしたと推定される.グリベンクラミドの動脈管収縮作用はラット胎仔実験上用量依存性で,未熟胎仔の収縮は成熟胎仔よりやや弱い.臨床常用量(1 mg/kg)では胎仔動脈管内径は30%縮小し,大量投与(100 mg/kg)で胎仔動脈管は完全に閉鎖する.グリベンクラミドは親ラット保育中の生後1日のラット新生仔に大量胃内投与しても低血糖以外の副作用が全くないので,低血糖予防にブドウ糖を併用すればインドメサシン効果不十分例の未熟児動脈管閉鎖薬になるだろう.

Since 1976, patent ductus arteriosus (DA) in the premature infants has been treated with cyclooxygenase inhibitors with some success. In 1993, Nakanishi discovered that DA strips in rabbit fetuses could be constricted with glibenclamide, an anti-diabetic sulfonylurea drug. In fetal rats with direct fetal administration and whole-body freezing, glibenclamide constricts the DA dose-dependently. In the near-term fetus, DA constriction is mild and the inner diameter was shortened up to 30% with 1 mg/kg glibenclamide (a clinical dose for children with diabetes with Kir 6.2 mutations). The fetal DA closes completely with 100 mg/kg glibenclamide. Following the administration of indomethacin, glibenclamide induced the same additional DA constriction in both near-term and preterm fetuses. In 1-day-old neonatal rats under maternal feeding, orogastric administration of large doses (up to 100 mg/kg) of glibenclamide induced hypoglycemia over 3 days with blood glucose levels of about 30 mg/dL. All of the neonates showed intact survival with good body weight gain and normal blood parameters. These findings suggest that glibenclamide at doses of 1 mg/kg and lhigher, with concomitant administration of glucose to prevent hypoglycemia, is useful for the closure of patent DA in the premature infants following unsuccessful treatment with indomethacin.

Key words: ductus arteriosus; patent ductus arteriosus in premature infant; sulfonylurea; glibenclamide

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