Bis-diamineはラットに強力なteratogenで高率にヒト染色体22q11欠失症候群類似の先天性心疾患と胸腺欠損を生じるが，作用機序の詳細は不明である．Bis-diamine 200 mgを妊娠9日と10日のラット40匹に胃内注入し，満期21日目に胎仔を全身急速凍結法，凍結ミクロトーム，実体顕微鏡（Wild M400）を用いて0.5 mm毎の胸部横断面を連続写眞で記録した．330胎仔に括弧内の率で次の先天性心疾患が生じた．各種のFallot四徴症（68％），総動脈幹残遺（18％），大動脈弓離断（2％）などである．これらの心疾患には胸腺欠損（70％）乃至低形成（30％），右側大動脈弓，鎖骨下動脈起始異常，血管輪などが合併した．前著ではこれらの胎生期先天性心疾患の生体内断面図を染色体2q11.2欠失症候群の胎児心エコーモデル図譜として提示したが，胸腺低形成，血管輪と大動脈弓離断について紙面の都合で図示不充分であったので，ここに追加提示する．
Bis-diamine is a potent teratogen in rats which induces conotruncal diseases and thymic hypoplasia similar to those seen in chromosome 22q11 deletion syndrome in humans. The precise mechanism of the cardiac teratogenic effects of bis-diamine is unknown. Bis-diamine was administered to 40 pregnant rats on the 10th day of gestation at a dose of 200 mg. Following cervical dislocation of these rats on the 21st day of gestation, the fetuses were delivered by Cesarean section and were then frozen immediately in acetone cooled to −76°C with dry ice. Each frozen fetus thorax was cut transversely and the section surface was serially photographed with a stereoscopic microscope (Wild M400 Photomacroscope) every 500 microns. The following cardiac diseases were recorded in 330 fetuses: tetralogy of Fallot (16％), tetralogy of Fallot with absent pulmonary valve (14％), tetralogy of Fallot with pulmonary valvular and infundibular atresia (38％), truncus arteriosus (10％), ventricular septal defect (3％), interrupted aortic arch type B (2％), and atrioventricular septal defect (2％). These diseases are animal models of fetal echocardiographic diagnoses representing congenital heart diseases associated with chromosome 22q11.2 deletion syndrome, and the cross-sectional morphologies represent a graphical review of these condition. These are additional graphs of hypoplastic or absent thymus, interrupted aortic arch, and vascular ring.
Key words: interrupted aortic arch; vascular ring; fetal echocardiography; chromosome 22q11.2 deletion syndrome; absent thymus
© 2020 特定非営利活動法人日本小児循環器学会© 2020 Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery
本学会誌35巻1号（2019年）の巻頭言は先天性心疾患の出生前診断と胎児心臓病学1）であり，その中心になる胎児エコー診断は胎児胸部臓器断面像の認識記憶2）による．現在染色体22q11.2欠失症候群の胎児診断3）が始まり，そのマーカーとしての胸腺の低形成の診断4,5）が始まっている．2020年の日本胎児心臓病学会学術集会のテーマは「症候群として先天性心疾患を見つめる」である．私は本誌34巻2号に胎児心エコーのための22q11.2欠失症候群モデルとして，ラット胎仔先天性心疾患の鮮明なカラー断面像6）を功労賞記念3として発表したが，紙面の都合で省略した胸腺の低形成4,5），血管輪7–10）と大動脈弓離断11–15）の断面図をカラー写真としては初出としてここに追加発表する．ここに提示した2例の左大動脈弓右動脈管の胎仔断面図は今まで記録されたことがなかったこの臨床上稀な血管輪7）の出生前形態を明示している．
ラット満期胎仔の全身急速凍結法による実験16）を次のように行った．ラットの妊娠期間は21.5日なので，妊娠21日目に親ラットを頸椎脱臼法で安楽死させ，ただちに帝王切開で取り出した胎仔を胎盤つきのままドライアイス‒アセトン（−76°C）に投入して瞬時に凍結する．凍結した胸部を凍結ミクロトームで切り，断面を0.5 mm毎に実体顕微鏡（Wild 400）で撮影する．1個体の胸部から約20断面を撮影する．先天性心疾患の研究には，90％で横断面（transverse），残り10％を矢状面（sagittal）または前額面（frontal）で切り，断面を撮影した．
Bis-diamineによる先天性心疾患17,18）はつぎのように作製した．妊娠9日目と10日目のWistarラット40匹にbis-diamine 200 mgを胃内注入し，妊娠21日に胎仔を調べると，合計330匹の胎仔に次の心疾患が認められた．各病型とその発生率を括弧内に示すと，各種のFallot四徴症（合計68％，即ち，通常型16％，肺動脈弁欠損型14％，肺動脈弁閉鎖型38％），総動脈幹残遺18％，大動脈弓離断2％，心室中隔欠損3％，共通房室弁口2％などであり，これらに右側大動脈弓，鎖骨下動脈起始異常，血管輪などが合併していた．更に胸腺の無-低形成（100％），横隔膜ヘルニア（30％）の合併があった．
Fig. 1A, Bはbis-diamine投与なしの21日目満期ラット胎仔の胸部矢狀面動脈管弓レベル（A）と胸部横断面大動脈弓レベルである．胸郭内心臓の頭側前方，胸骨背側に正常の大きさの胸腺があり，細かい切れ込みのあるほぼ楕円形の断面を呈している．B図上で胸腺前後径と胸郭前後径の比は0.45となる．
Abbreviations in figures 1 to 6. A: anterior. Ao: aorta. AAo: ascending aorta. AoV: aortic valve. ARSA: aberrant right subclavian artery. B: broncus. BCA: brachiocephalic artery. Ca: caudal. Cr: cranial. DA: ductus arteriosus. DAo: descending aorta. E: esophagus. L: left. LA: left atrium. LB: left bronchus. LCCA: left common carotid artery. LPA: left pulmonary artery. LSA: left subclavian artery. LSVC: left superior vena cava. LV: left ventricle. P: posterior. PA: pulmonary artery. PV: pulmonary vein. PVa: pulmonary valve. R: right. RA: right atrium. RB: right bronchus. RCCA: right common carotid artery. RSA: right subclavian artery. RSVC: right superior vena cava. RV: right ventricle. SVC: superior vena cava. T: trachea. Th: thymus. VSD: ventricular septal defect. ＋: tissue break and damage by freezing and acetone.
Fig. 1C, D, Fig. 2～6は全てbis-diamine投与後の21日目満期ラット胎仔の胸部横断面である．
Fig. 1Cは先天性心疾患のない胎仔で，胸腺が欠如し，胸腺欠損部は胸水と大血管が占めている．上行大動脈，肺動脈，動脈管，下行大動脈がほぼ同じ太さ（0.8～1 mm）である．Fig. 1DはB型大動脈弓離断例で，上行大動脈AAoが細く動脈管DAが太く，その血管外径比AAo/DAは大略0.5である．ラットでは人と異なり左上大静脈LSVCがある．
Fig. 2は胸腺欠損と心奇形なしの胎仔で，上行大動脈，肺動脈，動脈管，下行大動脈がほぼ同じ太さ（0.8～1 mm）である．
Fig. 3は胸腺低形成，B型大動脈弓離断，心室中隔欠損の例である．Fig. 3AでLA（左心房の頭側先端部）の背側に分節状の痕跡的な胸腺左葉がある．右葉は欠損している．上行大動脈が細く動脈管が太く，その比AAo/DAは大略0.5である．右室と左室の大きさは同じである．心不全徴候19）はない．
Fig. 4はB型大動脈弓離断，共通房室弁口，右鎖骨下動脈起始異常，胸腺欠損である．上行大動脈が細く動脈管が太く，その比AAo/DAは大略0.5である．胸水と心嚢液がわずかにあり，軽度の心不全徴候19）を示す．
Fig. 5は太い血管輪（左大動脈弓，右動脈管），心室中隔欠損，胸腺欠損である．胎仔期で動脈管の収縮以前なので食道と気管への圧迫はない．右室と左室の大きさはほぼ等しい．
Fig. 6は細い血管輪（左大動脈弓，右動脈管），心室中隔欠損（漏斗部中隔欠損），胸腺低形成である．血管輪により食道と気管が強く圧迫され，上部食道は壁が厚く，内腔拡大し，下部食道は縮小している．気道は逆に上部で縮小し，下部で拡大している．Fig. 6AにはRCCAの右に小さい胸腺右葉があり，RCCAとLCCAの間に痕跡的な左葉がある．
染色体22q11.2欠失症候群胎児ではほぼ全例に胸腺の低形成5）を合併する．Chaoui20）によると，胎児エコー three vessel trachea viewで胸腺の前後径を計り，胸郭前後径に対する比を計算すると，正常例の平均値0.44に対して20例の欠失例の平均は0.25となり，欠失例20例中19例が異常低値であった．
先天性胸腺欠損によるDiGeorge症候群が1967年に発見されてから20年で，大動脈弓離断B型はDiGeorge症候群に合併する先天性心疾患として最も多く，DiGeorge症候群診断確定例111例の45％に合併する21）ことが判明した．臨床でdel22q11.2のFISH診断が始まった後の集計では大動脈弓離断B型の50％に染色体22q11欠失が証明12）された．したがって胎児エコー検査で胸腺欠損とB型大動脈弓離断の合併は染色体22q11欠失症候群4,5）の合併を示す．大動脈弓離断の胎児診断例では上行大動脈が肺動脈より細く，左室低形成がない所見16）が重要である．ここに示した大動脈弓離断胎仔例で右室と左室はバランスが取れている．
左大動脈弓，右動脈管の血管輪は臨床上稀な血管輪7）で，PDA合併例が最近初めてCT画像診断8）されCirculation誌上に掲載された．胎生期の完全な画像は本論文上のラット例が初めてであろう．出生後の臨床例では通常高度な狭窄を伴う．ここに記録されたラット胎仔血管輪では動脈管の収縮前の形態が記録され，狭窄例と非狭窄例がある．胎生期非狭窄例も生後には動脈管短縮22）により狭窄を生じる．ここのラット胎仔断面図では右動脈管に接続する下行大動脈は食道の左背側に位置する．この位置は臨床例の位置（食道の右背側）と異なる．臨床例の出生後の下行大動脈は動脈管短縮により食道の左背側から右背側に移動したものである．
染色体21q11.2欠失症候群の胎児頻度は3,000人に1人程度であり，その80～90％に先天性心疾患と胸腺低形成を伴う23）．染色体21q11.2欠失症候群には多種類の大動脈弓とその分枝の異常が合併する14,24）．胎児エコー診断においてもこれらの大動脈弓とその分枝動脈の奇形は染色体22q11.2欠失のマーカーとなる．
優秀な胎児エコーの専門家はこれらの先天性心疾患と胸腺低形成，大動脈弓とその分枝動脈の異常から染色体22q11.2欠失を診断できる．
胎児胸腺のエコー診断については聖マリア病院新生児科の前野泰樹部長からご教示を得た．
本稿について開示すべき利益相反（COI）はありません．
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