日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

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Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 35(2): 132-134 (2019)
doi:10.9794/jspccs.35.132

Editorial CommentEditorial Comment

RASopathyと心血管異常Cardiovascular Abnormality in RASopathies

名古屋大学大学院医学系研究科成長発達医学Department of Pediatrics/Developmental Pediatrics, Nagoya University Graduate School of Medicine ◇ Aichi, Japan

発行日:2019年5月1日Published: May 1, 2019
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石川論文は,SHOC2遺伝子の変異を認めたNoonan症候群の症例で,左単一冠動脈の拡張を認めた症例の報告である1).Noonan症候群においては,PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1などにくらべ,SHOC2遺伝子によるNoonan症候群は頻度が低く,臨床的には,まばらで抜けやすい頭髪と成長ホルモン分泌不全を特徴としたNoonan-like syndrome with loose anagen hairと呼ばれる病態が特徴的である.また,Noonan症候群において,冠動脈拡張は頻度は少ないものの,時に合併することが知られている.Noonan症候群は1,000~2,000人に1人と頻度が高く,心疾患の合併が50~80%あるため,小児循環器疾患の診療において,比較的遭遇することが多い症候群である.ここでは,Noonan症候群の遺伝子変異と心血管疾患の関連について概説する.

RAS/MAPK経路とRASopathyの概念

Noonan症候群では最初に原因遺伝子としてPTPN11が報告されて以来,SOS1, RAF1, RIT1など,さまざまな遺伝子が疾患原因遺伝子として同定されてきた.これらの遺伝子は細胞の増殖,分化,生存,代謝に関連する細胞内シグナル伝達経路であるRAS/MAPK経路に含まれる,または関連する遺伝子である.RAS/MAPK経路は細胞外からの成長因子,サイトカイン,ホルモンなどの刺激によって,レセプター型のチロシンキナーゼがリン酸化し,活性化することに始まる.刺激になるリガンドがレセプターに結合すると,GRB2などのアダプター蛋白がリクルートされ,SOSなどのRAS-GEF(guanine nucleotide exchange factors)と複合体を形成する.RAS-GEFは,非活性型であるGDP結合型RASを,活性型であるGTP結合型RASに変換する機能を持ち,この活性型RASが,RAFを活性化,さらに,MEK, ERKがリン酸化を受けて活性化するようになる.リン酸化されたERKが核内に移行して,細胞外からの刺激が遺伝子の発現調節に伝わっていく2)Fig. 1).

Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 35(2): 132-134 (2019)

Fig. 1 The RAS/MAPK pathway and related gene in RASopathies

Shaded circles indicate the molecules associated with Noonan syndrome or Noonan syndrome-like phenotype. RAS includes HRAS, KRAS, MRAS, NRAS, RIT1 and RRAS. Among them, mutations in RIT1, KRAS, MRAS, NRAS and RRAS were reported in Noonan syndrome or Noonan syndrome-like phenotype. RAF includes BRAF and RAF1. Mutations in RAF1 were also reported in Noonan syndrome. Although BRAF is known as a causative gene in CFC syndrome, some patients with mutations in BRAF show Noonan syndrome phenotype clinically.

こうした一連のシグナル伝達に異常をきたす疾患群を近年はRAS/MAPK症候群,あるいはRASopathiesと呼ぶようになってきている3, 4).RASopathiesに含まれる疾患としてはNoonan症候群のほかに,Noonan症候群との臨床像が重なる,多発性黒子を伴うNoonan症候群(以前はLEOPARD症候群と呼ばれていた),Cardio-facio-cutaneous(CFC)症候群,Costello症候群などが挙げられる.これらの疾患では,多発性黒子を伴うNoonan症候群におけるPTPN11, RAF1, CFC症候群におけるBRAF, MAP2K1/2, KRAS, Costello症候群におけるHRASなどの変異が報告されている3, 4).そのほかに,神経線維腫症1型は活性型であるGTP結合型RASを非活性型であるGDP結合型RASに変換するRAS-GAP(GTPase-activating protein)であるNF1の変異によって起こり,一部の症例でNoonan症候群様の症状を呈することがあり,その場合NF-Noonan症候群と呼ばれる.

一方で,臨床的にNoonan症候群を疑い,既知の遺伝子について変異解析を行った場合,何らかの変異が判明する割合は60~70%であり,今後も新規の疾患に関連した遺伝子が同定される可能性がある.実際,2014年以降でもRRAS, LZTR1, RASA2, A2ML1, SOS2, PPP1CB, MRASなどの新規遺伝子が報告されているが,症例数も少なく,疾患発症の機序が解明されていないものも多い.

Noonan症候群の心血管異常と遺伝子変異との関連

Noonan症候群における心血管異常としては肺動脈弁狭窄(20~50%),心房中隔欠損症(10~20%),肥大型心筋症(10~20%)などが頻度の高いものとして挙げられる.また,頻度の低いものとして大動脈弁狭窄や大動脈弁二尖弁,僧帽弁異常などの弁疾患,ファロー四徴症や心室中隔欠損症,そして石川論文のように冠動脈の異常などが報告されている.

Noonan症候群に特徴的なこととして,肺動脈弁狭窄は異形成弁が多いため,通常のカテーテルによる弁形成術が奏功しないことが多い.また,肥大型心筋症は,特発性に比較して発症時期が早期であることが報告されており,発症の中央値が5か月とされている5).また,死因の主な原因はうっ血性心不全であり,特に6か月以前に,うっ血性心不全を伴った肥大型心筋症を診断された場合,1年生存率が31%と非常に低い6)

頻度の高いPTPN11, SOS1, RAF1, RIT1については,心血管異常の臨床症状との関連が検討されてきている7–10)PTPN11はNoonan症候群の原因と判明する前より,マウスなどで半月弁形成に関わることが知られていたものであり,その変異例では,肺動脈弁狭窄の頻度が高いが,肥大型心筋症の頻度は低い.ただし,PTPN11変異を伴う肥大型心筋症は生命予後が悪い報告がある11).また,心房中隔欠損症も比較的見られる.また,Noonan症候群でPTPN11に次いで頻度の高いSOS1変異例では肺動脈弁狭窄が多いが,これも肥大型心筋症の合併は少ない.一方で,肥大型心筋症はRAF1変異例の80%程度,RIT1変異例の70%に認められ,これらの変異で頻度は極めて高い.遺伝子変異が同定されていると,こうした合併症のリスク判定に役立つ.

Noonan症候群では心血管以外でも,小児循環器診療において特にピットフォールになりうる合併症がある.その一つとして,石川論文でも論じられているように,出血傾向の問題が挙げられる.約1/3は一つまたはそれ以上の凝固異常を認め,また,血小板減少を呈することもあり,必ずしも全員に臨床症状があるわけではないが,時に異常出血を呈する場合があることは注意すべきである.したがって,冠動脈拡張に対して,アスピリンを使用すべきかどうかは,症例の蓄積が必要と思われる.リンパ管の形成異常も乳び胸やリンパ浮腫と関連しうるため,注意が必要である.

症候群を伴う心血管疾患では,通常の診療に加えて,こうした症候群特有の病態を踏まえた診療を行うと同時に,まれな臨床症例については,症例の蓄積によって,管理法が確立されることが望まれる.

注記:本稿は,次の論文のEditorial Commentである. 石川伸行,ほか:左単一冠動脈の拡張を伴い,SHOC2遺伝子異常が認められたNoonan症候群の1例.日小児循環器会誌2019; 35: 127–131

引用文献References

1) 石川伸行,堀米仁志,村上 卓,ほか:左単一冠動脈の拡張を伴い,SHOC2遺伝子異常が認められたNoonan症候群の1例.日小児循環器会誌2019; 35: 127–131

2) Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, et al: Noonan syndrome. Lancet 2013; 381: 333–342

3) Aoki Y, Niihori T, Narumi Y, et al: The RAS/MAPK syndromes: Novel roles of the RAS pathway in human genetic disorders. Hum Mutat 2008; 29: 992–1006

4) Tidyman WE, Rauen KA: The RASopathies: developmental syndromes of Ras/MAPK pathway dysregulation. Curr Opin Genet Dev 2009; 19: 230–236

5) Gelb BD, Roberts AE, Tartaglia M: Cardiomyopathies in Noonan syndrome and the other RASopathies. Prog Pediatr Cardiol 2015; 39: 13–19

6) Wilkinson JD, Lowe AM, Salbert BA, et al: Outcomes in children with Noonan syndrome and hypertrophic cardiomyopathy: A study from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. Am Heart J 2012; 164: 442–448

7) Razzaque MA, Nishizawa T, Komoike Y, et al: Germline gain-of-function mutations in RAF1 cause Noonan syndrome. Nat Genet 2007; 39: 1013–1017

8) Pandit B, Sarkozy A, Pennacchio LA, et al: Gain-of-function RAF1 mutations cause Noonan and LEOPARD syndromes with hypertrophic cardiomyopathy. Nat Genet 2007; 39: 1007–1012

9) Aoki Y, Niihori T, Banjo T, et al: Gain-of-function mutations in RIT1 cause Noonan syndrome, a RAS/MAPK pathway syndrome. Am J Hum Genet 2013; 93: 173–183

10) Prendiville TW, Gauvreau K, Tworog-Dube E, et al: Cardiovascular disease in Noonan syndrome. Arch Dis Child 2014; 99: 629–634

11) Calcagni G, Limongelli G, D’Ambrosio A, et al: Cardiac defects, morbidity and mortality in patients affected by RASopathies. CARNET Study Results. Int J Cardiol 2017; 245: 92–98

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