日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

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Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 33(1): 66-68 (2017)
doi:10.9794/jspccs.33.66

Editorial CommentEditorial Comment

フレカイニドのカテコラミン誘発多形性心室頻拍に対する効果Efficacy of Flecainide for Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia

埼玉医科大学国際医療センター小児心臓科Saitama Medical University Saitama Medical Center ◇ Saitama, Japan

発行日:2017年1月1日Published: January 1, 2017
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カテコラミン誘発多形性心室頻拍(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia; CPVT)は稀な疾患で,アドレナリン刺激で2方向性,もしくは多形性心室頻拍が誘発される遺伝性不整脈である1, 2).発症頻度は10,000人に1名以下とされるが,安静時心電図で特徴的な心電図所見がなく,心エコーその他の形態学的評価でも異常を認めないため,一般人口での正確な発症頻度は不明である.

遺伝子型

現在種々の遺伝子型が報告されている3)

CPVT1はリアノジン受容体(RyR2)遺伝子異常4, 5)で発生する.常染色体優性遺伝形式をとり全体の約半数を占める.

CPVT2は常染色体劣性遺伝形式をとり,calsequestrin 2(CASQ2)遺伝子異常によるものである6).これ以外にカルモジュリン(calmodulin: CALM17),CALM28),CALM39)),トリアジン(triadin: TRD)10)の変異も報告されている.

診断基準

CPVTの診断基準は,以下のように定義されている11)

1. 器質的心疾患を認めず,心電図が正常な40歳未満の患者で,運動もしくはカテコラミン投与により,他に原因が考えられない二方向性心室頻拍,多形性心室頻拍,多形性心室期外収縮が誘発されるもの.

2. 発端者もしくはその家族に,CPVTに関連する遺伝子異常を認めるもの.

3. 発端者の家族に,心疾患を認めないにもかかわらず,運動により多形性心室期外収縮,二方向性心室頻拍もしくは多形性心室頻拍が誘発されるもの.

4. 器質的心疾患,冠動脈疾患を認めず,心電図が正常な40歳以上の患者で,運動もしくはカテコラミン投与により,他に原因が考えられない二方向性心室頻拍,多形性心室期外収縮,多形性心室頻拍が誘発されるもの.

1, 2, 3は確定,4は疑い

治療法

プロプラノロール,メトプロロール,アテノロール,ナドロールなどのβ遮断薬が有効であるが,薬剤服用にもかかわらず突然死した症例もあり,突然死を完全に予防することはできない.カルベジロールはRyR2に直接作用し,Ca放出を抑制する作用が報告され,CPVTに有効な可能性がある12).しかし,現在CPVTに有効だとする報告はない.

Ca拮抗剤は細胞内Ca overloadを抑えるため,有効と考えられるが,β遮断薬との併用による短期の有効性の報告しか存在しない13, 14)

近年フレカイニド,の有効性の報告がある15–17).フレカイニドはRyR2を直接抑制しCa2+放出を抑制し,Naチャネルブロックによる不整脈発生の抑制,さらに洞結節の筋小胞体におけるCa2+クロック抑制による運動時の心室レート上昇を抑制する作用がCPVTに有効な理由であろうと推測されている(Fig. 1).プロパフェノンのRyR2抑制作用も報告されているが,CPVTに対する有効性の報告はない18, 19)

Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 33(1): 66-68 (2017)

Fig. 1 Efficacy of flecainide in a patient with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia

A. In control state, bi-directional ventricular tachycardia was easily induced by exercise. B. Atenolol and verapamil was started, but bi-directional ventricular tachycardia was not prevented. C. With the use of flecainide, bi-directional ventricular tachycardia was completely inhibited.

岡等の論文20)はCPVTのコントロールのためにはかなりの高用量のフレカイニドが必要であり,症例ごとに運動負荷試験を繰り返し行うことにより,至適用量が決定できたという内容であり,今後のCPVT管理のために重要と考えられる.

引用文献References

1) Leenhardt A, Grau F, Denjoy I, et al: Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in children: A 7-year follow-up of 21 patients. Circulation 1995; 91: 1512–1519

2) Sumitomo N, Harada K, Nagashima M, et al: Catecolaminergic polymorphic ventricular tachycardia: Electrocardiographic characteristics and optimal therapeutic strategies to prevent sudden death. Heart 2003; 89: 66–70

3) Sumitomo N: Current topics of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. J Arrhythm 2016; 32: 344–351

4) Laitinen PJ, Brown KM, Piippo K, et al: Mutations of the cardiac ryanodine receptor (RyR2) gene in familial polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2001; 103: 485–490

5) Priori SG, Napolitano C, Tiso N, et al: Mutations in the cardiac ryanodine receptor gene (hRyR2) underlie catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2001; 103: 196–200

6) Lahat H, Eldar M, Levy-Nissenbaum E, et al: Autosomal recessive catecholamine- or exercise-induced polymorphic ventricular tachycardia: Clinical features and assignment of the disease gene to chromosome 1p13-21. Circulation 2001; 103: 2822–2827

7) Nyegaard M, Overgaard MT, Søndergaard MT, et al: Mutations in calmodulin cause ventricular tachycardia and sudden cardiac death. Am J Hum Genet 2012; 91: 703–712

8) Jiménez-Jáimez J, Palomino Doza J, Ortega Á, et al: Calmodulin 2 mutation N98S is associated with unexplained cardiac arrest in infants due to low clinical penetrance electrical disorders. PLoS One 2016; 11: e0153851

9) Gomez-Hurtado N, Boczek NJ, Kryshtal DO, et al: Novel CPVT-associated calmodulin mutation in CALM3 (CALM3-A103V) activates arrhythmogenic Ca waves and sparks. Circ Arrhythm Electrophysiol 2016; 9: e004161

10) Roux-Buisson N, Cacheux M, Fourest-Lieuvin A, et al: Absence of triadin, a protein of the calcium release complex, is responsible for cardiac arrhythmia with sudden death in human. Hum Mol Genet 2012; 21: 2759–2767

11) Priori SG, Wilde AA, Horie M, et al: HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes. Heart Rhythm 2013; 10: 1932–1963

12) Zhou Q, Xiao J, Jiang D, et al: Carvedilol and its new analogs suppress arrhythmogenic store overload-induced Ca2+ release. Nat Med 2011; 17: 1003–1009

13) Rosso R, Kalman JM, Rogowski O, et al: Calcium channel blockers and beta- blockers versus beta-blockers alone for preventing exercise-induced arrhythmias in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart Rhythm 2007; 4: 1149–1154

14) Swan H, Laitinen P, Kontula K, et al: Calcium channel antagonism reduces exercise-induced ventricular arrhythmias in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia patients with RyR2 mutations. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16: 162–166

15) Watanabe H, Chopra N, Laver D, et al: Flecainide prevents catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in mice and humans. Nat Med 2009; 15: 380–383

16) van der Werf C, Kannankeril PJ, Sacher F, et al: Flecainide therapy reduces exercise-induced ventricular arrhythmias in patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 2244–2254

17) Watanabe H, van der Werf C, Roses-Noguer F, et al: Effects of flecainide on exercise-induced ventricular arrhythmias and recurrences in genotype-negative patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart Rhythm 2013; 10: 542–547

18) Hwang HS, Hasdemir C, Laver D, et al: Inhibition of cardiac Ca2+ release channels (RyR2) determines efficacy of class I antiarrhythmic drugs in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circ Arrhythm Electrophysiol 2011; 4: 128–135

19) Savio-Galimberti E, Knollmann BC: Channel activity of cardiac ryanodine receptors (RyR2) determines potency and efficacy of flecainide and R-propafenone against arrhythmogenic calcium waves in ventricular cardiomyocytes. PLoS One 2015; 10: e0131179

20) 岡 秀治,杉本昌也,梶濱あや,ほか:カテコラミン誘発多形性心室頻拍に対するフレカイニド療法の運動負荷心電図所見と血中濃度の関係.日小児循環器会誌2017; 33: 61–65

注記:本稿は,次の論文のEditorial Commentである. 岡 秀治,ほか:カテコラミン誘発多形性心室頻拍に対するフレカイニド療法の運動負荷心電図所見と血中濃度の関係.日小児循環器会誌2017; 33: 61–65

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