日本小児循環器学会雑誌 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery

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Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 33(5): 349-361 (2017)
doi:10.9794/jspccs.33.349

ReviewReview

臓器錯位症候群の発生機序Molecular Mechanism Underlying Heterotaxy and Cardiac Isomerism

1大阪大学大学院医学系研究科心臓再生医療学共同研究講座Cardiac Regeneration and Therapeutics, Graduate School of Medicine, Osaka University ◇ Osaka, Japan

2大阪大学大学院医学系研究科先進幹細胞治療学共同研究講座Advanced Stem Cell Therapy, Graduate School of Medicine, Osaka University ◇ Osaka, Japan

3大阪大学大学院医学系研究科心臓血管外科学Cardiovascular Surgery, Graduate School of Medicine, Osaka University ◇ Osaka, Japan

発行日:2017年9月1日Published: September 1, 2017
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臓器錯位症候群は,臓器の左右非対称性に異常を来した奇形スペクトラムであり,相同心の原因となる.この20年余のモデル動物を用いた遺伝学・分子生物学的なアプローチにより,脊椎動物の臓器の左右非対称性形成のメカニズムに対する理解は飛躍的に深まった.まず,初期胚で,オーガナイザーであるノード(結節)に「対称性の破れ」が生じる.この最初の左右非対称の情報が胚の側方にある側板中胚葉に伝達され,これに従いTGFβスーパーファミリーの一つであるNodalが左側の側板中胚葉でのみ排他的に発現する.次いでNODAL分子によるシグナルが直接的にビコイド型ホメオドメインを有する転写因子Pitx2の発現を左側に誘導し,これが左側臓器の形態形成を担う.これら一連の事象における発生異常は,いずれも臓器錯位症候群の原因となり得る.残念ながら,モデル動物から得られた知見とヒトの臨床遺伝学的知見は有機的に統合されている状況とは未だに言えず,更なる知見の集積と総括が臓器錯位症候群と相同心の成因の理解に必要である.

In the past two decades, adopting molecular biological approaches helped to deepen our knowledge of molecular mechanisms underlying heterotaxy. However, many critical questions remain unanswered. Previous studies revealed that there are four key steps to establish left–right asymmetry in our bodies. First, the unidirectional leftward flow of extra-embryonic fluid in the node cavity, “Nodal Flow”, breaks the symmetry. Monocilia that localizes at the apical site of the node epithelial cells generate this Nodal Flow, which is translated into the asymmetric expression of the TGFβ superfamily, Nodal, at the node. Second, this asymmetric information of the node is transferred laterally to lateral plate mesoderm. Third, this transferred information induces a robust left-side specific expression of Nodal, followed by the unilateral activation of bicoid-type homeodomain transcription factor, Pitx2, in the left lateral plate mesoderm. Finally, Pitx2 governs left-side specific morphogenesis. Any of the anomalous events in this sequential cascade is, theoretically, a potent cause of heterotaxy and cardiac isomerism. Unfortunately, our knowledge in clinical genetics is still incomplete to integrate the knowledge that originates from model animals. The focus of this review is on an overview of the vital steps involved in generation of left–right asymmetry in mice, with potential application in human pediatric cardiology.

Key words: heterotaxy; monocilia; nodal flow; nodal; pitx2

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